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1、2018版：SOGC多囊卵巢综合征诱导排卵实践指南解读(全文)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome , PCOS)是育龄期女性 最常见的生殖内分泌疾病患病率为5%10% 1中国育龄期女性PCOS 患病率约为5.61%2。不孕是PCOS常见的并发症，大约有75%的患者 伴有无排卵性不孕3。关于PCOS患者诱导排卵(ovulation induction,。】)的非药物和药物治疗，加拿大妇产科医师协会(the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, SOGC)妇科临床实践 委员会检索了 200020
2、16年Medline发表的文献，综述了多种PCOS 诱导排卵方法，形成 2018 版的多囊卵巢综合征诱导排卵实践指南( No. 362)4，对临床具有很大的指导意义，本文对该指南形成的治疗推荐进 行详细解读，证据等级参见表1 。表1加拿大预防保健工作组对于循证医学证据和推荐等级的说明4一、生活方式干预指南推荐：PCOS不孕患者超重可通过锻炼和生活方式调整减轻体质 量至体质量指数(body mass index,BMI) 40 kg/m2或BMR35 kg/m2伴随有高风险肥胖相关病症的患者，如高 血压或糖尿病，可咨询相关专家，考虑手术减重8。成功的生活方式干预 可改善PCOS患者的代谢异常，包
3、括IR、高雄激素血症9、脂代谢异常， 改善多毛、痤疮；改善月经紊乱、恢复卵巢功能，改善排卵障碍10；改 善子宫内膜激素受体的表达，提高子宫内膜容受性11；还可辅助不孕治 疗，改善妊娠结局12。生活方式干预可使30%的PCOS不孕患者恢复排卵并自然妊娠，且改 善妊娠结局13。研究显示，针对合并超重或肥胖的患者，体质量减轻 5%10%后可明显改善症状，降低血液中胰岛素水平，SHBG及胰岛素样 生长因子(insulin-like growth factor，IGF)结合蛋白含量增加，循环雄激 素水平下降14。体质量下降 5%时可使 75%患者恢复规律的月经周期和 排卵，且对后续的 OI 甚至辅助生殖
4、助孕也有帮助1 5。研究表明，运动 结合控制饮食治疗 6 周可以增加卵巢对枸橼酸氯米芬 (clomiphene citrate，CC)的反应和改善超重及肥胖PCOS患者的排卵率16。但关于 生活方式对于 PCOS 不孕改善的临床数据有限，目前有一项 RCT 研究证 实了生活方式干预可提高超重PCOS患者的生育能力17。世界卫生组织(WHO)依据BMI界值对肥胖程度分类为，BMI在 25.029.9 kg/m2为超重,30 kg/m2为肥胖。由于人种的差异，中国 肥胖问题工作组提出对中国成人判断标准为24.027.9 kg/m2为超重上 28 kg/m2 为肥胖18，我国 PCOS 患者可参考这
5、一标准，如能将 BMI 控制在正常范围最佳，但大部分PCOS患者存在减重不科学、减重困难等 问题，如将体质量减轻5%10%时应可明显改善临床症状。二、CC诱导排卵指南推荐：对于PCOS患者使用CC诱导排卵有效，是一线治疗方案， 应告知患者双胎妊娠或多胎妊娠的风险增加(I-A)。2018年SOGC指南重申了 CC的使用剂量和时限，可从自然月经或撤 退性出血的第25日开始口服CC 50 mg/d，连续服用5 d，如果多个卵 泡发育，可降至25 mg/d，如果01无效，可增加至50 mg/d4。生产 厂家建议不超过100 mg/d，然而许多有临床经验的医生考虑到使用其他 方法如Gn的风险和花费时，选
6、用CC 150 mg/d，甚至高达250 mg/d， 连用5 d19，而我国最大剂量至150 mg/d。进行OI时，如卵泡期长或 黄体期短提示剂量可能过低，可适当增加CC剂量。CC诱导排卵时排卵率可达75%80%每一排卵周期有22%的PCOS 妇女妊娠，6个周期的累积妊娠率为60%70%，双胎发生率为7%9%， 三胎发生率为0.3%20。资料报道妊娠的PCOS患者中大约50%应用CC 50 mg/d,20%25%应用 CC 100 mg/d，10%应用 CC 150 mg/d21。 使用CC 150mg/d3个周期无排卵，为CC抵抗，PCOS患者的发生率为 15%40%22，应积极寻找原因，考
7、虑是否存在肥胖、IR等。2018年 SOGC指南指出如果6个排卵周期未妊娠应考虑使用其他OI方法，2016 年我国促排卵药物使用规范明确提出 CC 诱导排卵妊娠多发生于治疗 最初36个月，治疗超过6个月不推荐再用CC23。三、LE诱导排卵推荐：近期硏究证明PCOS患者使用芳香化酶抑制剂OI安全有效，尤 其是肥胖患者。在加拿大，来曲唑(letrozole , LE )用于0I被认为是超 适应证用药，在CC不可获得的情况下，患者知情同意后可使用(I-B)。LE为第三代芳香化酶抑制剂，2001年LE首次被正式用于0I ,目前在 我国也被广泛应用。2018年SOGC指南更多关注使用LE的子代安全性，
8、报道曾采用大鼠实验进行胚胎毒性、胎淑毒性和致畸性研究4。尽管目前 LE被认为是01的一线药物，但在加拿大，LE仍被告知是超适应证用药， 我国也面临着同样的情况，因此用药前需向患者讲明情况，知情同意后应 用。有回顾性硏究比较使用LE与非LE诱导排卵的妊娠结局，显示LE组 心脏和骨骼畸形发生率高24。另一项回顾性硏究比较LE和CC诱导排卵 出生的新生儿，未发现 LE 组先天性畸形和染色体异常发生率增加 (2.4% vs. 4.8%)25。对于有CC抵抗的PC0S患者可选择LE进行诱导排卵26。与CC相 比，LE不会减少ER数量，不会对子宫内膜产生抑制作用。而且LE半衰 期短，没有外周抗雌激素作用，
9、因此多诱导单个卵泡发育，可防止多胎妊 娠发生。从自然月经或撤退性出血的第25日开始服用，2.5 mg/d，共 5 d ;如无排卵则每周期增加2.5 mg，直至7.5 mg/d。PC0S妇女使用LE的排卵率为61%81%，妊娠率为10%40%,多 胎妊娠发生率低27。一项多中心随机双盲对照试验选取750名PCOS妇 女为硏究对象，显示LE的排卵率和活产率较CC高28，对于BMI30.3 kg/m2 的 PC0S 妇女明显缩短实现活产的时间4。系统综述提示，在无 排卵的PCOS妇女中,LE较CC具有更高的妊娠率，使用LE 5 mg和7.5 mg临床妊娠率无区别；同样证实LE较CC具有更高的活产率2
10、9。有资 料提出：根据循证医学证据，2018年推出的三项国际指南美国生殖医学 会(ASRM)/欧洲人类生殖与胚胎学学会(ESHRE)/美国妇产科医师学会 (ACOG)/SOGC均建议LE可作为PCOS患者一线0I药物13。四、二甲双胍在诱导排卵中的作用指南推荐：二甲双胍联合 CC 与单用 CC 比较，可增加 PCOS 患者的 排卵率和妊娠率，但未提高活产率（I-A）。二甲双肌联合CC可用于年 龄较大（28岁）和腹型肥胖（腰臀比0.85 ）的CC抵抗PCOS患者（I -A）。IR是PCOS发病的关键环节，50%70%的PCOS患者存在IR30, 即使是体质量正常的 PCOS 患者也存在一定程度的
11、 IR，IR 可加重高雄激 素血症和排卵障碍。应用胰岛素增敏剂可改善IR，使血中胰岛素水平下降， 从而使雄激素水平下降，有利于恢复规律的月经周期和排卵。二甲双胍是 PCOS患者应用最为广泛的胰岛素增敏剂，有降低高血糖的作用，但不降 低正常血糖。二甲双胍可降低高胰岛素血症介导的卵巢雄激素过剩31， 纠正多毛和痤疮，恢复排卵性月经。二甲双胍还可改善血管炎症、脂质代 谢等动脉粥样硬化危险因素，并对子宫内膜功能有改善作用32。二甲双肌常用于PCOS伴IR的患者，或CC抵抗的PCOS患者Gn诱 导排卵前的预治疗。二甲双肌开始服用剂量为250500 mg/d，逐渐增 加剂量至500750 mg力d，随餐服
12、用服36个月。有硏究证实，PCOS 患者服用二甲双胍后 83%95%可恢复排卵性月经， 64%体质量下降， 52%血清雄激素下降，尤其FT下降，SHBG升高,LH下降，这些改变都 有利于改善IR，从而防止远期并发症的发生33。2017年的Cochrane 综述显示，二甲双肌较安慰剂于活产有益；而且二甲双肌联合CC较单用 CC 有更好的排卵率和妊娠率。二甲双胍较安慰剂有更好的活产效果；对 肥胖的 PCOS 妇女在临床妊娠和排卵改善方面， CC 优于二甲双胍；单用 二甲双肌或二甲双肌联合CC均未见流产率增加，两组的活产率差异无统 计学意义34。研究提出年龄较大(28岁)且腹型肥胖(腰臀比0.85)
13、 的PCOS患者，加用二甲双胍可能受益35。五、Gn诱导排卵指南推荐：PCOS无排卵的不孕患者，Gn是二线治疗。Gn诱导排卵 时应进行超声和实验室监测。常因多卵泡发育、多胎妊娠和卵巢过度刺激 风险促排卵周期取消率高(口-2A)。Gn用于口服OI药物无排卵或虽有排卵但未妊娠的PCOS患者。应用 Gn 每周期的妊娠率为 20%25%36，常见并发症是卵巢过度刺激综合 征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)，其发生与超生理水平 的卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH )有关；另一并发症 是多胎妊娠，有报道使用Gn诱导排卵时多胎妊娠风险高达20%，而口服 药物诱导排卵仅为5%4。Gn 诱导排卵方案多样，医师需根据患者具体情况来选择最合适的 OI 方案，并尽量避免并发症的发生。Gn可辅助CC、LE治疗，为避免多卵 泡发育，也可考虑低剂量递增方案或者常规剂量递减方案。应用低剂量递 增方案时，如Gn剂量增加至225 IU/d仍不理想，则终止用药37。2018 年SOGC指南指出使用Gn诱导排卵时应由经过培训的医生进行，而且需 要超声和激素
