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1、Onglyza(沙格列汀，saxagliptin)片使用说明书2009年7月版批准日期：009年7月31日美国FDA,2009年10月1日欧盟EMEA；公司:Bristol-Myers Squibb 和 AstraZeneca。http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/022350lbl.pdf11. 一般描述:沙格列汀是有口服活性的二肽肽酶 -4(DPP4)抑制剂。沙格列汀单水化合物的化学名：(15.35.55) -2-(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo3.3.1.13,7dec-1-yl)
2、acetyl-2-azabicyclo3.1.0hexane-3-carbonitrile,monohydrate或(15.35.55) -2-(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl-2-azabicyclo3.1.0hexane-3-carbonitrile hydrate 。 分 子 式 : C18H25N3O2?H2O，分子量：333.43。结构式：沙格列汀一水化物是一种白色至浅黄色或浅棕色，不吸潮，结晶粉。在24 C 土 3 C难溶 于水，稍溶于醋酸乙酯，和溶于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、和聚乙二醇400 (PEG 400)。为
3、口服使用各ONGLYZA膜衣片含或2.79 mg沙格列汀盐酸盐(无水)等同于2.5 mg沙格列汀或5.58 mg沙格列汀盐酸盐(无水)等同5 mg沙格列汀和以下非活性成分：乳糖一水化物、微晶 纤维素、交联羧甲基纤维素钠、和硬脂酸镁。此外，薄膜包衣含以下非活性成分：聚乙烯醇 聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、和氧化铁。1 适应证和用途：1.1 单药治疗和联合治疗Onglyza适用于成年2型糖尿病患者膳食和运动辅助治疗改善血糖控制见临床研究(14)。1.2使用的重要限制Onglyza 不应用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，因为在这些情况中可能无效。未进行与胰岛素联用研究。2 剂量和用法：2.1 推荐
4、量Onglyza的推荐剂量为2.5 mg或5 mg每天1次不考虑进餐。2.2 有肾损伤患者对中度或严重肾损伤或末期肾病(CrCl 50 mL/min)患者建议每天1次2.5 mg。2.3强CYP4/5抑制剂用本品前及定期评估肾功能。对用强细胞色素P450 3A4/5 (CYP3A4/5)抑制剂如酮康唑患者 每天 1 次 2.5 mg。3 剂型和规格ONGLYZA （沙格列汀）5 mg 片为粉红色、双凸的、圆形，膜衣片一侧用蓝墨水印有“5”和反 面印有“4215”。4 禁忌证：无。5 警告和注意事项5.1 与已知引起低血糖药物一起使用胰岛素促分泌素，例如磺脲类，引起低血糖。所以，当与ONGLYZ
5、A联用时，可能需要较低剂 量胰岛素促分泌素以减低低血糖风险。 见不良反应（6.1）.5.2 大血管的结果尚无用 ONGLYZA 或任何其它抗糖尿病药物临床研究确定减低大血管风险的结论性证据。6 不良反应6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物 临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。单药治疗和添加联合治疗在两项24-周期间安慰剂-对照单药治疗试验，用ONGLYZA 2.5 mg每天，ONGLYZA 5 mg每天， 和安慰剂治疗患者。还进行三项 24-周，安慰剂对照，添加联合治疗试验：一项与二甲双胍 metfor
6、min，一项与一种噻唑烷二酮类thiazolidinedione（匹格列酮pioglitazone或罗 格列酮rosiglitazone）,和一项与格列本脲glyburide。在这三项试验中，患者被随机化 至用 ONGLYZA 2.5 mg 每天， ONGLYZA 5 mg 每天，或安慰剂添加治疗。一个沙格列汀 10 mg 治疗组被包括单药治疗试验之一和与二甲双胍添加联合试验。在 24-周资料的预先指定从两项单药治疗试验合并分析中（不论血糖救治），添加至二甲双胍 试验，添加至噻唑烷二酮类（TZD）试验，和添加至格列本脲试验，用ONGLYZA 2.5 mg治疗患 者和ONGLYZA 5 mg与安
7、慰剂的不良事件的总发生率相似（分别为72.0%和72.2%相比70.6%。 由于不良事件停止治疗，接受ONGLYZA 2.5 mg，ONGLYZA 5 mg，和安慰剂患者分别发生为2.2%， 3.3%，和 1.8%。最常见不良事件（报道至少 2 例用 ONGLYZA 2.5 mg 治疗患者或至少 2 例用 ONGLYZA 5 mg治疗患者）伴有提早停止治疗包括淋巴细胞减少（分别为0.1%和0.5%相比0%）， 皮疹（0.2%和 0.3%相比 0.3%），血肌酐增加（0.3%和 0%相比 0%），和血磷酸肌酸激酶增加（0.1% 和 0.2%相比 0%）。表1 中显示在这个合并报道的不良反应分析中
8、（不管研究者因果关系评估） 用ONGLYZA 5 mg治疗患者5%,和比用治疗患者安慰剂更常见的不良反应。ONGLYZA 2.5 mg治疗患者，头痛（6.5%）是唯一报道发生率5%和比用安慰剂治疗患者更常见的 不良反应。在这个合并分析中，用ONGLYZA 2.5 mg或ONGLYZA 5 mg治疗患者报道2%和与安慰剂比较更 频 1%的不良反应包括：鼻窦炎（分别为 2.9%和 2.6%相比 1.6%）、腹部疼痛（2.4%和 1.7%相比 0.5%）、肠胃炎（1.9%和 2.3%相比 0.9%）、和呕吐（2.2%和 2.3%相比 1.3%）。在添加至TZD试验中,ONGLYZA 5 mg相比安慰
9、剂周边水肿的发生率较高（分别为&1%和4.3%）。 ONGLYZA 2.5 mg周边水肿的发生率为3.1%。无报道不良反应周边水肿导致研究药物停止。作 为单药治疗给药对ONGLYZA 2.5 mg和ONGLYZA 5 mg周边水肿的发生率相比安慰剂为3.6%和 2%相比3%；与之比较，作为添加治疗至二甲双胍给药为2.1%和2.1%相比2.2%；而作为添加 治疗至格列本脲给药为2.4%和1.2%相比2.2%。对ONGLYZA（2.5 mg，5 mg，和10 mg的合并分析）和安慰剂骨折的发生率分别为1.0和0.6 每100例患者-年。接受ONGLYZA患者中骨折事件的发生率不随时间增加。尚未确定
10、因果关系 而非临床研究未证实沙格列汀对骨的不良效应。在临床计划中观察到血小板减少事件，与特发性血小板减少性紫癜诊断一致。不知道与ONGLYZA的相互关系。未治疗过2型糖尿病患者中同时用二甲双胍伴ONGLYZA不良反应表2显示参与另外在未治疗过患者中同时给予ONGLYZA和二甲双胍的24-周，阳性-对照试验 中报道的5%患者不良反应（不管研究者因果关系评估）。低血糖根据低血糖的所有报道低血糖不良反应；不需要同时测量血糖。在添加至格列本脲研究中，ONGLYZA 2.5 mg和ONGLYZA 5 mg（13.3%和 14.6%）比安慰剂（10.1%）报道低血糖的总发生率较 高。证实低血糖的发生率在本
11、研究中，被确定为低血糖的症状伴随刺手指的血糖值W 50 mg/dL,对 ONGLYZA 2.5 mg 和 ONGLYZA 5 mg 为 2.4%和 0.8%,而安慰剂为 0.7%。对 ONGLYZA 2.5 mg和ONGLYZA 5 mg作为单药治疗给予,报道低血糖的发生率与安慰剂比较分别为4.0%和5.6% 相比4.1%；作为添加治疗至二甲双胍给药分别为7.8%和5.8%相比5%；而作为添加治疗至TZD 则为4.1%和2.7%相比3.8%。在未治疗过患者中给予ONGLYZA 5 mg加二甲双胍报道低血糖的 发生率为3.4%，而单独给予二甲双胍患者中为4.0%。超敏性反应至第24周5-研究合并
12、分析中报道的超敏性-相关事件，例如荨麻疹和颜面水肿在接受ONGLYZA 2.5 mg，ONGLYZA 5 mg，和安慰剂患者中分别为1.5%，1.5%，和0.4%。接受ONGLYZA患者中 这些事件没有1 例被研究者报道需要住院或危及生命。此合并分析中， 1 例沙格列汀-治疗患 者由于广泛荨麻疹和颜面水肿停药。生命征象用ONGLYZA治疗患者中未观察到生命征象临床意义的变化。实验室检验 绝对淋巴细胞计数 s用 ONGLYZA 观察到淋巴细胞绝对计数剂量- 相关平均减低。在 5 项安慰剂- 对照临床研究的合 并分析中，在24周时观察到，用ONGLYZA 5 mg和10 mg，淋巴细胞绝对计数平均
13、基线从约 2200细胞/微升，相对于安慰剂平均减低分别约100和120细胞/微升。当ONGLYZA 5 mg在 初始与二甲双胍联合给药与单用二甲双胍比较观察到相似效应。ONGLYZA 2.5 mg相对于安慰 剂未见差异。在沙格列汀2.5 mg，5 mg，10 mg，和安慰剂组中，报道淋巴细胞计数750细 胞/微升患者的比例分别为0.5%，1.5%, 1.4%,和0.4%。在大多数患者中，重复暴露至ONGLYZA 未观察到重现，尽管有些患者再次给药(rechallenge)有重现减低导致停止ONGLYZA。淋巴细 胞计数的降低不伴有临床意义的不良反应。淋巴细胞计数相对于安慰剂降低的临床意义不清楚
14、。当临床上有适应证，例如不寻常或延长 感染的情况中，应测定淋巴细胞计数。不知道淋巴细胞异常患者(如，人免疫缺陷病毒)O NGLYZA 对淋巴细胞计数的影响。血小板在6项，双盲，对照临床安全性和有效性试验中ONGLYZA未显示对血小板计数临床意义的或 一致影响。12 临床药理学12.1 作用机制在对进餐反应，肠促胰素incre tin激素的浓度增加例如胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)和葡萄 糖依赖性促胰岛素多肽glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP从小肠释放 入血流。这些激素引起以依赖葡萄糖方式从胰腺B细胞释放胰岛素，但在几分钟内被二
15、肽酶 -4(DPP4)失活。GLP-1还降低从胰腺a细胞分泌胰高血糖素，减低肝葡萄糖生成。在2型糖 尿病患者中，GLP-1浓度减低但保留胰岛素对GLP-1反应。沙格列汀是一种竞争性DPP4抑制 剂显示肠促胰素激素的失活，因此在2型糖尿病患者中，以依赖葡萄糖方式，增加它们的血 流浓度和减低空腹及餐后葡萄糖浓度。12.2 药效学在2型糖尿病患者中，给予ONGLYZA抑制DPP4酶活性24-小时。在口服葡萄糖负荷或进餐时， 这个DPP4抑制作用导致活性GLP-1和GIP的循环水平增加2-至3-倍，降低胰高血糖素浓度， 和增加葡萄糖-依赖从胰腺B细胞分泌胰岛素。胰岛素升高和胰高血糖素降低是伴有降低空腹
16、 葡萄糖浓度和减低口服葡萄糖负荷或进餐后葡萄糖偏移。心电生理在一项用莫西沙星在40例健康受试者，随机化，双盲，安慰剂-对照，四因素交叉4-way crossover，阳性对照药研究中，在每天剂量达40 mg(MRHD的8 倍)时ONGLYZA不伴有临床 意义 QTc 间隔或心率延长。12.3 药代动力学 在健康受试者和在2型糖尿病患者中，沙格列汀和其活性代谢物, 5-羟基沙格列汀的药代动 力学相似。在2.5至400 mg剂量范围内，沙格列汀和其活性代谢物的Cmax和AUC值正比例 增加。健康受试者单次口服剂量 5 mg 的沙格列汀后，沙格列汀和其活性代谢物的平均血浆 AUC值分别为为8 ng?h/mL和214 ng?h/mL。相应的血浆Cmax值分别为24
