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1、2021年胃癌分子生物学研究现状摘要随着对胃癌发病分子机制的深入研究，发现胃癌的进展与一系列分 子水平的变化有关，包括相关基因的突变、非编码RNA表达失调、信号 通路的调节异常、肿瘤微环境改变及胃癌干细胞分化异常等，使分子靶 向治疗在抗肿瘤治疗中逐渐显示出良好的应用。但由于胃癌具有较高的 肿瘤异质性,导致其缺乏稳定高效的治疗选择性及可靠的用来预测病人 预后和治疗反应的肿瘤标记物。目前，仍然亟需更加深入的研究胃癌分 子生物学机制，以解决胃癌腹膜转移、耐药等难题。胃癌在全球范围内仍旧是威胁人类健康的恶性肿瘤之一，在2018年 新增病例100万例，死亡约78.3万例（相当于全球每12例死亡中有1 例
2、死于胃癌）。男性的发病率是女性的2倍，对于男性来说，在包括伊 朗、土库曼斯坦和吉尔吉斯斯坦等西亚国家中，胃癌的诊出率和癌症死 亡率均为最高。在东亚，尤其是我国，胃癌的发病率也呈 显著上升趋势1 O尽管近年来发病率和死亡率出现下降，并且在流行病学、病理学、分子机制以及治疗选择和策略的理解和研究方面都取得了重要进展, 但胃癌对公共卫生的威胁程度仍然很高2 o大多数胃癌病例可能与幽门螺杆菌感染有关3-4 o在由幽门螺杆菌感染引起的慢性炎症以及随后的致癌过程中，各种因素（包 括细菌、宿主和坏境因素）相互作用以促进损伤修复。不断的细胞增 殖、凋亡和对抑癌基因的某些表观遗传修饰，最终可能导致炎症相关的肿瘤
3、 发生5。一些持续性幽门螺杆菌感染的病人出现胃萎缩，随后肠上皮 化生，最终可能演变为异型增生和腺癌6 o实际上，Eurogast-EPIC研究结果发现932%的胃癌病人幽门螺杆菌感染呈阳性7 ;而在日本, 99%的胃癌病人幽门螺杆菌感染呈阳性8。此外，约10%(1.3%-20.1%)的胃癌病人表现为与EB病毒(EBV)相关9。这种病原体存在 于80%患有淋巴样基质胃癌病人的恶性细胞中，但在正常的上皮细胞中 却没有。多种因素促成肿瘤发生，包括EBV驱动的抑癌基因甲基化过度, 胃黏膜的炎症改变，EBV对宿主的免疫逃避以及细胞周期途径的改变。EBV相关胃癌具有独特的分子 特征，例如程序性死亡配体1(
4、PD-L1 )过 表达，突显了将EBV用作预测免疫治疗疗效的生物学标记物的潜力mo-12 o 一些非传染性因素，如咸食摄入量、食用保存不良、烟熏或长期 腌制的食物、食用受 黄曲霉毒素、硝酸盐和真菌污染的食物、恶性贫血 和吸烟等也证明与胃癌的发生有关13-14 o水果和蔬菜的低摄入增加了患胃癌的风险15 o胃癌的基础研究是胃癌临床诊疗的基础。本文对胃癌分子生 物学研究现状作一介绍。1分型1.1 组织学分型尽管大多数胃癌都属于胃腺癌，但其在结构和生长、细胞分化、组织发生和分子发病机制方面呈现出高度异质性。这种多样性部分地解释了组织病理学分类方案的多样性。比较常见的组织 分型为Lauren分型16和
5、WH。分型17。1.2 分子分型癌症基因组图谱研究网络已经发表了 295个原发 性胃腺癌的全基因组图谱结果18 o长期以来，TP53被认为 是包括 胃癌在内的癌症中最常见的突变基因之一 19。50%的胃癌带有TP53 体细胞突变或沉默20 o然而，TP53变化在胃癌新疗法中的作用正在 评估中，迄今为止仍未获得令人满意的结果。此外，胃癌中经常发现启动 子CpG岛超甲基化（CIMP）。几项独立的研究结果报道，CIMP水平高 与胃癌不良预后相关，通常出现在年轻病人中，并与癌基因突变相关包 括 CTNNB1 （编码 cateninpi z 也称为口 -catenin ） , ERBB2 （也称为 HE
6、R2 ） , KRAS和PIK3CA 21-22 。近年来，胃癌分子表征的鉴定取得了长足的进步，遗传分析表明，胃癌可以潜在地分为几种分子 亚型。TCGA分析是目前最全面的基因分析，基于几种肿瘤特征报 告了胃癌的4种基因型：EBV相关胃癌、微卫星不稳定型（MSI）胃癌、 基因组稳定的胃癌和染色体不稳定型（CIN）胃癌18。但是，临床数 据结果大多未包括在分析中，因此不能很好地确定各种亚型的预后意义。 来自亚洲癌症研究小组（ACRG ）的另一项研究结果确定了 4种基因型： 具有完整TP53的微卫星稳定型（MSS/TP53）、MSI高型 MSS并表达 上皮-间质转化特征型（MSS/EMT）和带 有T
7、P53突变的MSS型（MSS /TP53-） o尽管使用了与TCGA分型不同的术语，但ACRG的分型基本 （但不完全）验证了 TCGA的结论。与TCGA不同的是，ACRG的研究 包括更多的病人数据结果：MSI高 或与EBV相关的胃癌病人比MSS / EMT亚型病人生存期更长。复发率也可能因分子亚型而异。例如，在一 项分析中，MSS/EMT型病人的复发率高于高MSI型(63%vs.23%)，并 且更常发生腹膜转移。这些分析可为一些治疗靶点更加深入的研究作较 好的前期铺垫好3 o由于具有显著的治疗意义，因此，针对胃癌引入了基于HER2 (也称为ERBB2)表达状态的分子分型。HER2是人类表皮生长
8、因子受 体(EGFR )蛋白质家族的成员，是一种调节细胞增殖、分化和存活的 跨膜酪氨酸激酶受体24 o 12%20%的胃腺癌呈HER2阳性(通过 基因扩增、蛋白过表达或两者兼有)25。一些研究结果认为，胃癌 中HER2阳性状态与预后恶化 疾病的侵袭性增加以及生存期缩短有关 26-28 o ToGA试验结果显示，曲妥珠单克隆抗体联合化疗，可延长 HER2阳性晚期胃癌病人的总体生存期和无进展生存期29。因此， HER2检测被用作晚期胃癌的常规检测。如果免疫组织化学强度评分为 (+ + + )或(+ + ),且荧光原位杂交阳性，则胃癌定义为HER2阳性。只要在仅需的组织活组织病理学检查样品中的5个簇
9、集癌细胞或手术切 除标本中至少10%的癌细胞的免疫染色结果显示基底或膜阳性，即可达 到这些评分。2 胃癌进展及转移相关分子机制2.1 Hippo信号通路调节Hippo信号通路和该通路中的转录因子YAP1在调节器官生长发育中具有重要作用。其上游的激酶和调节物的 失调会导致癌基因的激活和肿瘤干性增强。选择性地敲除通路中的几个 蛋白后，基于对YAP1表达的调节30,会导致肿瘤形成、增生以及转 移:31-32 o Song等33-34 的研究发现YAP1调节SOX9的表达并 促进EMT,赋予非肿瘤细胞和肿瘤细胞类似干细胞的特性。而且通过单 细胞测序证明在胃癌病人的腹腔积液细胞中YAP1高表达，此特征赋
10、予 肿瘤细胞更具有侵袭性的表型，有助于促进肿瘤细胞发生腹膜转移。在 动物模型中，敲除YAP1后明显抑制腹膜转移的发生32。Hipp。通路 的蛋白与很多其他信号通路发生交互作用，导致肿瘤对化疗耐药35- 36 o2.2 Hedgehog信号通路异常Hedgehog信号对于维持胃 癌的干细胞特性和侵袭性表型至关重要37-38 。尽管所有3个Hh配体都通 过结合PTCH1激活相同的信号级联，但是这些配体的分布表现出极强 的组织特异性。其中SHH和IHH在胃肠道中表达最高39-40 。在成 年胃中，Hh通路对于胃上皮细胞的分化和成熟的调节是必不可少的41 。 上皮细胞分泌的Hh配体（通常在胃中为SHH
11、）被基质细胞上的受体识 别，从而启动了基质细胞中Hh信号级联反应并增加了下游靶基因的转 录。GLI3和ZIC4 （编码转录因子）在微卫星稳定的胃癌中发生的频率 较低（约5%）,但TCGA对478例胃癌 病人（www.cbioportal.org）的 分析显示，GLI3发生包括突变扩增和mRNA上调的频率较高（13% ）。 Yoon等42 发现在3种胃癌细胞系中CD44的富集通常伴随舂Hh通路中关键分子和某些自我更新标记蛋白（SOX2、OCT4和NANOG ）水平的增加。在这些胃癌 细胞系中，用SMOshRNA或小分子抑制剂抑制 Hh可显显著抑制肿瘤成球和肿瘤细胞的增殖。此外，尽管CD44 （
12、+ ） 细胞对化疗（5-氟尿0密唳和顺钳）高度耐药，但这种化疗抵抗可因Hh 抑制而逆转42 o2.3 WMT/p-catenin通路突变 WNT/p-catenin通路是关键 的致癌 通路，其在包括胃癌43在内的许多实体肿瘤的发生发展中起重要作 用。在相当一部分肠型和弥漫型胃癌中被检测到CTNNB1的突变44 L但在肠型胃癌中更为常见45。除此之外，Wnt信号通路中的一些负向基因编码调控因子（APC、RNF43、AXIN1和AXIN2 ）同样常出现于胃癌中。据报道，APC基因在胃癌中突变的发生率甚至可以达到30%34 % ;在Axin 1和Axin 2中还出现了失活 突变46 。全基因组测序还
13、表明，泛素酶RNF43在胃癌中经常发 生突变并随后下调47 o在高度突变的胃癌中，33%的肿瘤带有RNF43突变18。RNF43的失活突变也已在3种胃癌细胞系中得到证实。另外，RNF43的突变与细胞增殖 具有显著相关性，并表现为更高的Ki67活性48 o2.4 TGF-p/SMAD4调节异常 在正常和癌变前细胞中,TGF- P信号传导维持体内平衡。然而.TGF-P信号传导可能会因失去其配体SMAD4 而失去抗癌能力。在22%的胃癌病人中出现SMAD4改变。小鼠模型显 示SMAD4杂合性导致了胃癌前病变和胃癌的发展49 ,而PTEN敲 除小鼠中SMAD4的缺失赋予了肿瘤细胞更具有侵袭性的表型50
14、 o 此外z食管腺癌（被认为与胃腺癌相似）中阳SP （一种TGF-p信号或 SMAD4配体）的缺失会激活Notch信号51 。2.5 NF-KB信号通路异常NF-KB系统是连接炎症和胃癌的 基础, 是指一组转录因子（RelAv Re旧 c-Rels NF-KB1/p50 和 NF- KB2/p52）, 它们形成同型和异型二聚体并上调或抑制许多基因的表达52 。NF- KB驱动的基因产物包括细胞因子或趋化因子IL-K IL-8、 TNF、IL-6、 MCP-1,促凋亡和抗凋亡因子clAPv c-FLIPs A20、Bcl-XL ,血管生成调 节剂内皮生长因子（VEGF ），基质全属蛋白酶（MMP
15、） -2,MMP-9等, 这些因子在非转化细胞或肿瘤细胞中对多种刺激（包括生长因子、 细胞 因子、激素 微生物和化学化合物）产生反应53 ,导致炎症细胞募 集和激活从而触发肿瘤进展和转移。2.6 细胞周期调节大部分（66% ）的胃癌具有以下细胞周期相关 基因的至少 1 种改变：RB、 CCND1、 CCNE1、 CDK2、 CDK4、 CDK6、 CDKN2A、CDKN2B、E2F1、E2F2、E2F3 和 E2F4 18 。通过对这 些基因的抑制可以调控胃癌细胞的细胞周期进程54 。2.7 非编码RNAIncRNA的生物学作用非常多样且不同，这取决于其在亚细胞中的定位55 。IncRNA可以控制染色质修饰、染 色体环化、DNA转录，编辑和稳定mRNA并影响其翻译，或直接与蛋 白及其他RNA种类相互作用56。在胃癌中zlncRNA-PVT1在大样 本的胃癌组织芯片中表达上调，且应用靶向针对PVT1的ASO处理后， 胃癌细胞的增殖和侵袭能力均受到抑制57 ,也有研究表明PVT1可 通过结合并增加STAT3 （一种已知的VEGF-A转录因子）的磷酸化来 诱导血管生成，这种不断扩展的在血管生成中起调节功能的IncRNA 被称为Angio-LncRs 58 。miRNA是短链的非编码RNA （19-24 nt）,由具有独特茎坏结 构的较长转录本加工而成
