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1、重型肝炎的人工肝支持治疗王英杰 作者单位:400038 重庆市第三军医大学西南医院全军感染病研究所人工肝是一种代替肝脏功能的治疗手段,系在体外采用某种具有解毒、代谢等作用的装置和方法来代偿肝脏功能,对急性肝衰竭(ALF) 患者起辅助支持治疗作用。目前已用于重型肝炎治疗的人工肝技术和方法主要有血液灌流、血浆置换、培养肝细胞型生物人工肝等,均有较好的疗效。一、血液灌流血液灌流即血液吸附,是用吸附器吸附清除患者血液中某些内源性或外源性毒物,达到净化血液的一种治疗方法。血液灌流能吸附清除胆红素、芳香族氨基酸等物质,故可用于肝衰竭的治疗。早期Gimson 等曾对76 例因醋氨酚中毒和病毒性肝炎引起的肝衰
2、竭进行了活性炭灌流吸附,结果发现,治疗时肝昏迷程度为度者,存活率达60 %。OGrady 等对75 例度肝昏迷患者的治疗存活率也达到51 %。但对于度肝昏迷者,存活率仅有20 %。国内用活性炭血液灌流治疗重型肝炎的研究显示,患者总胆红素、氨、TNF 显著下降,肝性脑病改善明显。树脂是另一类效果肯定的吸附材料,在清除胆红素、胆汁酸等方面效果明显。如有研究者将加有胆汁酸和胆红素的健康成人血浆与黄疸患者的血浆混合循环于吸附树脂,体外试验1 小时后,胆汁酸几乎彻底被清除,胆红素水平也明显下降。进一步对重度黄疸患者进行血浆吸附治疗, 血清胆汁酸水平降低64. 9 %94. 6 % ,总胆红素降低35.
3、3 %57. 7 %。提示树脂吸附在黄疸患者的胆汁酸和胆红素祛除方面效果明显,可以用于胆汁淤积综合症的治疗。目前日本已生产出专用的胆红素吸附器,国内也有类似的吸附器。目前认为,血液灌流对减轻体内毒素和肝性脑病有肯定的作用,与其它人工肝联用效果较好,可提高患者的存活率。二、MARS 人工肝MARS 是德国研制的分子吸附循环系统的简称,主要用于肝功能衰竭的治疗,国内将其称为MARS 人工肝,属于一种新型的血液透析滤过装置,应用的仍然是血液净化的基本原理,所不同的是采用了一种特殊的透析膜和含白蛋白的透析液(又称白蛋白透析) 。MARS 透析膜为一特殊结构的膜,由一种与白蛋白类似的物质制成仿生高通透性
4、的中空纤维膜。患者血液中的小分子水溶性毒性物质通过扩散和对流方式自由透过半透膜,并进一步被系统中的吸附器吸附解毒。白蛋白结合毒素则通过与膜的理化作用而与载体蛋白松解,游离出的毒素穿过该膜扩散至透析液一侧,经特异性配位结合位点与透析液中游离的白蛋白相结合,并不断地转移和清除。MARS 中还设置了低流量透析器,可清除毒素,并通过向该系统输入有益物质来保证体液平衡、酸碱平衡、糖盐平衡。自1993 年以来,MARS 人工肝已在欧洲、美洲和亚洲的53个医学中心治疗了400 多例肝衰竭患者。通过多中心研究观察,证实MARS 人工肝治疗临床经过良好,清除胆红素、胆酸、色氨酸、中短链脂肪酸、芳香族氨基酸、氨等
5、的效果明显,亲白蛋白结合物的清除率高,其结果是肝性脑病改善、平均动脉压增加、肝肾功能改善。国内已有多家医院引进MARS 人工肝,据报道治疗重型肝炎效果较好。但MARS 人工肝治疗的费用昂贵,一般病人难以承受,确切疗效也有待进一步在严格对照条件下加以验证。三、血浆置换血浆置换是一种以正常人新鲜血浆或血浆替代物取代患者血浆,去除体内毒素、净化血液的方法。在肝病治疗领域,由于血浆置换既可机械性被动去除肝衰竭患者体内毒素,又能人为补充白蛋白、凝血因子等生物活性物质,因此,是介于物理和生物人工肝之间的中间型人工肝。上世纪70 年代初国外研究证实血浆置换可减轻肝性脑病,但对肝衰竭患者存活率毫无影响。90
6、年代日本学者报道暴发性肝炎患者应用本法,血浆中内毒素、TNF 等显著下降,存活率仅有21 %24 %。由于引起肝性脑病的大多毒性物质都存在于血浆,因此要想广泛地去除肝衰竭所产生的大量毒性物质,提高存活率,只有大剂量血浆置换才在理论上有这种可能。基于这一假设,有人进行了相当于人体细胞外液即体重20 %的高容量血浆置换,11 例肝衰竭患者连续治疗3 天3 次,最后存活5 例(46 %) 。另一组对15 例等待肝移植的和度肝昏迷患者进行了高容量血浆置换(平均置换量为9900ml ,18 次不等) ,最终有9 例(60 %) 患者等到供肝,肝移植后存活。目前在国内,血浆置换是治疗重型肝炎使用最多的人工
7、肝支持方法,效果最好的是重度慢性肝炎和早期重型肝炎患者。一般认为,早期积极的、符合患者实际情况的血浆置换,才能及时有效清除不断产生的内毒素、TNF、胆红素、氨等炎性和毒性物质,为肝细胞再生创造一个良好的内环境。对于病情严重的晚期和急性重型肝炎患者,采用大剂量连续血浆置换,并联合血液滤过、血液灌流等治疗,才能产生较好的效果。对于此类患者,各家报道的存活率相差较大,最高达80 %以上,有必要进一步深入对比研究。血浆置换是较为成熟的肝脏替代疗法,其不足之处是分离与去除血浆无选择性,即在去除血浆中有毒物质的同时,也将血液中大量有益的物质一起丢弃。此外,由于该方法需消耗大量新鲜冷冻血浆(每次3000ml
8、 左右) ,因此受血浆供给的影响较大。据悉,新近有一种新型血浆分离器可大大减少血浆置换量,有望克服血浆资源与临床应用的矛盾。四、生物与混合生物人工肝从理论上讲,以肝细胞为材料的生物人工肝最能代替正常肝脏的功能,为肝衰竭患者提供可靠的过渡支持治疗,使患者通过自身肝再生或肝移植而恢复。这正是十余年来生物人工肝发展迅速的原因。生物人工肝的基本原理是将体外培养增殖的肝细胞置于特殊的生物反应器内,利用体外循环装置将肝衰竭患者血液或血浆引入生物反应器,通过反应器内的半透膜与肝细胞进行物质交换与生物作用。由于这一过程如正常机体血液流过肝脏肝窦一样,一方面血液中的毒性物质被培养肝细胞摄取、转化、代谢,另一方面
9、血液中因肝功能衰竭而缺乏的机体必需物质由培养肝细胞合成、补充,因此是一种最为理想的人工肝支持与治疗模式。在此基础上,进一步联合应用偏重于解毒的物理型、中间型人工肝技术与方法构成的新型混合生物人工肝,能充分利用各种人工肝支持方法的优点,并克服各自的缺点,最大限度的实现临床肝衰竭人工肝辅助支持治疗所需的效果,因此是目前最先进的人工肝系统。生物人工肝由肝细胞、生物反应器和体外装置三大部分组成,其中,肝细胞是生物人工肝的核心,其来源问题尚未解决,因此生物人工肝目前还停留在研究阶段。国内仅有少数单位掌握肝细胞分离、大规模培养、反应器制备等相关技术,并开展了临床研究。国外早在1987 年就有治疗ALF 并
10、获成功的报道,现处于期临床研究阶段,最为成功是美国加州洛杉矶Ceders2Sinai医学中心的HepatAssist 2000 型混合人工肝系统。一项临床研究结果显示:等待紧急肝移植的ALF 患者18 例中,16 例经支持治疗神经系统症状均好转,中心静脉压降低,脑灌注压增高,血氨下降,肝移植成功,1 例自然恢复;另一组等待再次肝移植的ALF患者3 例取得类似的成功。以后研究者又用该系统对8 例醋氨酚中毒性ALF 进行了支持,3 例成功过渡到肝移植,另5 例自然恢复,提示生物人工肝系统不仅能为此类患者提供可靠的过渡支持,而且能使部分患者通过肝再生而恢复,从而避免了肝移植,这在ALF 的治疗上具有
11、重要的意义。笔者在国家“九五”重点攻关项目的研究中,成功构建了一种具有完全自主知识产权的“血浆置换2血浆吸附2培养肝细胞生物反应器”三合一混合生物人工肝系统,应用该系统对重型肝炎患者进行人工肝支持,结果显示混合系统对肝衰竭有肯定的辅助支持与治疗作用,总有效率达到86. 4 %。10 余例严重肝衰竭患者成功过渡等到肝移植。新近,国内34 家医院采用类似的方法治疗重型肝炎也取得明显的肝支持效果。因此有理由相信,经进一步改进技术方法,解决肝细胞来源,完善生物反应器和装置设计,混合生物人工肝很有可能成为重型肝炎肝衰竭可靠的治疗手段。参考文献1 王英杰主编. 生物人工肝. 北京:人民卫生出版社, 200
12、2.2 王英杰,何念海,牛润章,等. 混合生物人工肝治疗肝衰竭临床疗效的初步评价. 中华肝脏病杂志,2003 ,114614633 Bertani H , Gelmini R , Del Buono MG, et al . Literature overview on artificial liver support in fulminant hepatic failure : a methodolog2 ical approach. Int J Artif Organs ,2002 ,259039104 Kjaergard LL , Liu J , Als2Nielsen B , et al . Artificial and bioartifi2 cial support systems for acute and acute2on2chronic liver failure : a systematic review. JAMA ,2003 ,2892172225 Maddrey WE. Bioartificial liver in the treatment of hepatic failure. Liver Transplant , 2000 ,6S27S30(收稿:2003 - 12 - 08)(校对:郭顺明)
