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1、脓毒症的病理生理学和治疗(综述)脓毒症是美国危重病人中的第一位死因。每年有75万人发生脓毒症，其中21万多病人死亡1，2。在脓毒症病人中进行了大量不成功的抗炎药物临床试验后，研究人员对死亡率是否能下降产生了怀疑。有关宿主对脓毒症反应的病理生理学和遗传基础的研究进展，改变了当前对该综合症的流行观点，并且多种疗法已被证实有惊人的效果。在本文中，我们检查了脓毒症概念的演变经过，并对新的和有潜力的疗法进行讨论。由无法控制炎症引起的疾病当前流行的理论是:脓毒症是一种无法控制的炎症反应3-5oLewisThomas的撰文使这种观点得到普及，当时他写道“那些看起来强行进入我们身体的微生物变成更像一个旁观者我
2、们对这些微生物存在的反应是使我们自己生病。我们与这些细菌进行战斗的武器是那么强大以至于我们遭受这些武器的危险超过了入侵者带给我们的危险o”6次共识会议将脓毒症定义为“在感染期间发生的全身炎症反应综合征”3o人们对能阻止炎症级联反应的下列药物进行了大量临床试验:皮质类固醇7,抗内毒素抗体8,肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂9,10,白介素1受体拮抗剂11和其他药物12o抗炎药物的失败导致研究人员提出疑问:脓毒症病人的死亡是否由无法控制的炎症所致4,13-15o由于病人情况不均一，以及细菌培养阴性的脓毒症发生率很高，因此，有关脓毒症治疗的临床试验很难进行。研究结果的解释很复杂，原因是，转归分析生成了各
3、种未进行前瞻性定义的事后(posthoc)分层。脓毒症死亡由过度刺激免疫系统所致的理论,建立在些似乎并不能反映人类临床情况的动物研究的基础上16-18o这些研究使用了大剂量内毒素或细菌。因此，动物中的血循环细胞因子如肿瘤坏死因子a(TNF-a)的水平呈指数倍地高于脓毒症病人中的水平17。在这些研究中，动物死于“细胞因子风暴(cytokinestorm)”，而阻断这些介质的复合物和大分子可提高动物的生存率16-18o在些类型的脓毒症中，例如脑膜炎球菌菌血症中，TNF-a的血循环水平很高，并且与病死率相关19,2。在有严重感染性紫癜的55例患儿中（其中32例为脑膜炎奈瑟菌感染），91%患儿出现血循
4、环TNF-a水平升高19。尽管如此，但多项研究已经表明，全身炎症反应加重的发生率要低于原先认为的发生率21-24。Debets等报道，在43例脓毒症病人中只有11例可在血循环中检测到TNF（检测极限为51。pg/ml）2i。在另一项纳入87例病人的研究中，不到10%病人可检测到TNF-a或白介素1畑2,23。尽管细胞因子被视为是罪魁祸首，但他们在脓毒症中也存在有益作用。在腹膜炎动物模型中的研究证实，阻断TNF-a可使生存率发生恶化25,26。在中性粒细胞减少的脓毒症模型中，联合进行抗TNF-a和白介素1受体的免疫治疗是致命性的27。在临床试验中，TNF拮抗剂增加死亡率9。TNF-a在抗感染中的
5、作用最近已受到人们的重视，因为有人发现，接受TNF拮抗剂治疗的类风湿性关节炎病人发生了脓毒症和感染并发症28。最近的项临床试验再次激起人们针对脓毒症病人中抑制细胞因子的价值展开争论。该试验表明,组脓毒症病人在接受直接抗TNF-a治疗后出现生存率改善29。另外，在脓毒症病人中进行的抗炎药物临床试验的荟萃分析显示,虽然大剂量抗炎药通常对这些病人都有害,但对部分病人（大约10%）有益13。我们对介导人体对微生物反应的细胞信号通路的了解取得了进展。这些进展已经证实,阻断内毒素以防止脓毒症并发症的想法可能太过单纯了。先天免疫系统的细胞识别微生物，并通过称为toll样受体（TLRs）的模式识别受体来启动免
6、疫反应30-32。在C3H/HeJ小鼠中进行的研究使人们进一步深入了解了TLRs在抗感染中的作用30,这种小鼠由于在toll样受体4基因（TLR4）中存在一个突变而对内毒素耐受。尽管这些小鼠对内毒素耐受，但他们在发生真实的脓毒症时死亡率仍升高33,34。在人类中也发现了TLR4突变，这种突变可能使病人较容易罹患感染35。因此,虽然内毒素有恶化病情的作用,但完全阻断内毒素可能也是有害的。在纳入脓毒症病人进行的临床试验中,使用单克隆抗内毒素抗体不能改善转归的原因是很复杂的免疫系统衰竭?脓毒症病人有与免疫抑制一致的特征，包括迟发性过敏反应的消失、不能清除感染和易感医院内感染37-39。脓毒症病人采用
7、抗炎治疗方法失败的一个原因可能是，综合征随时间而发生改变。最初时，脓毒症可能以炎性介质增加为特征。但随着脓毒症的持续，病情将向着抗炎免疫抑制状态转变38，39。一些研究表明在脓毒症中存在免疫抑制的证据，这些研究显示，采自脓毒症病人的全血与采自对照病人的全血相比，在脂多糖刺激后，前者释放的炎性细胞因子TNF-a和白介素ip的数量显著较小40o在脓毒症病人中，脓毒症诱发的免疫抑制的不良后果可通过使用干扰素Y而逆转4io这种免疫刺激物可恢复巨噬细胞生成TNF-a并提高生存率41o脓毒症中免疫抑制的机制1SBFMI蛊丹IThi-或代细禰/图1.对病原体的反应，涉及多种免疫细胞包括巨噬细胞、树突状细胞和
8、CD4T细胞之间的“对话”。巨噬细胞和树突状细胞通过吞噬细菌和通过CD4T细胞分泌的细胞因子(如干扰素丫)的刺激而被激活。或者是，具有抗炎特性的CD4T细胞2型辅助T细胞(Th2)分泌能抑制巨噬细胞活化的白介素10。CD4T细胞通过巨噬细胞或树突状细胞的刺激而被激活。例如，巨噬细胞和树突状细胞分泌白介素12，白介素12激活CD4T细胞分泌炎性1型辅助T细胞(Thi)细胞因子。取决于各种因素(例如，微生物的类型和感染部位)，巨噬细胞和树突状细胞将反应性诱导炎性细胞因子或抗炎性细胞因子或引起细胞因子生成的全面减少(无反应)。先前吞噬了坏死细胞的巨噬细胞和树突状细胞将产生一系列炎性细胞因子(Th1)
9、。吞噬凋亡细胞可诱导一系列抗炎性细胞因子或无反应。“+”号指上调，“-”号指下调。如果既有“+”号又有“-”号，即既可能发生上调，也可能发生下调，这取决于各种因素的情况。向抗炎细胞因子的转变活化的CD4T细胞被程序化后分泌两种不同的具有拮抗作用的细胞因子系列之一42,43。这些细胞分泌具有炎症特性的细胞因子1型辅助T细胞（Thi），包括TNF-a、干扰素Y和白介素2，或分泌具有抗炎特性的细胞因子2型辅助T细胞（Th2），例如，白介素4和白介素10（图1）。决定CD4T细胞是发生Thi反应还是Th2反应的因素尚不清楚,但可能受到致病原的类型、细菌接种物大小和感染部位的影响42。在来自烧伤或创伤病
10、人的单核细胞中，Thi细胞因子的水平下降，但Th2细胞因子白介素4和白介素10的水平升高，逆转Th2反应可改善脓毒症病人的生存率38,44。其他研究也证实，在脓毒症病人中，白介素10的水平升高,白介素10的水平可预测病人的死亡率43,45。无反应无反应（Anergy）是一种对抗原无反应的状态。T细胞不能针对其特异性抗原而反应性增殖或分泌细胞因子，则为无反应。Heidecke等检查了腹膜炎病人的T细胞功能。他们发现，这些病人的Th1功能下降，而无Th2细胞因子产量的增加，这种情况符合无反应46。T细胞增殖和细胞因子分泌存在缺陷与死亡率相关46。在创伤或烧伤病人中，血循环中的T细胞水平下降，这些病
11、人中存活的T细胞是无反应的47。凋亡细胞的死亡可能触发脓毒症诱导的无反应。虽然传统的看法是,细胞因坏死而死亡,但最近的工作已经显示,细胞可以通过细胞凋亡（即基因程序化的细胞死亡）而死亡。在细胞凋亡时,细胞通过激活分解细胞的蛋白酶而发生“自杀”48,49。在发生脓毒症期间,大量的淋巴细胞和胃肠道上皮细胞通过细胞凋亡而死亡50-52。淋巴细胞凋亡的一种可能机制可能是应激诱导内源性释放皮质类固醇53,54。细胞死亡的类型决定了生存免疫细胞的免疫功能（图1）55-57。凋亡细胞诱发无反应或诱发抗炎的细胞因子,这将破坏对病原体的反应,然而坏死的细胞引起免疫刺激,并增强抗微生物的防御功能（图1）55-57
12、。免疫细胞死亡对死于脓毒症病人的尸检研究显示，病人有广泛、进行性、凋亡诱导的后天免疫系统细胞的消失5。-52。尽管没有发生CD8T细胞、自然杀伤细胞或巨噬细胞的任何消失，但脓毒症显著降低B细胞（图2）、CD4T细胞（图3）和滤泡树突细胞（图3）的水平。淋巴细胞和树突细胞的消失尤为重要，原因是，这种情况发生在危及生命的感染中，当淋巴细胞的克隆扩增可被预期时。bimUr图2.创伤病人（图A、C和E）和死于脓毒症病人（图B、D和F）的6张脾脏切片，对B细胞（CD2O）进行染色的未放大显微镜检查图像。深染区是肉眼可见的淋巴小结中的B细胞密集区。脓毒症病人的淋巴小结显著小于和少于创伤病人。图3.创伤病人
13、（图A和C）或死于脓毒症病人（图B和D）脾脏中的淋巴小结树突状细胞（CD21）（上图，X6oo）和CD4T细胞（下图，x6oo）的免疫组化染色。脓毒症病人的淋巴小结树突状细胞和CD4T细胞（位于T细胞丰富的小动脉周围区）显著少于创伤病人。在发生脓毒症期间，在对病人进行循环血淋巴细胞检查时，由细胞凋亡诱导的淋巴细胞消失幅度很明显5。在一项研究中，19例脓毒症病人中有15例病人的淋巴细胞绝对计数低于正常值下限平均值（土SD）为500270/mm3对正常值下限I2oo/mm3。B细胞、CD4T细胞和树突状细胞的消失分别减少抗体生成、巨噬细胞激活和抗原提呈。动物研究的结果阐述了淋巴细胞缺失的潜在意义，
14、这些动物研究显示，防止淋巴细胞凋亡可提高生存概率58-61。在脓毒症病人中确认的免疫缺陷，包括单核细胞功能障碍列于表1中41，62，63。暑1.號毒症Jft人址生免戟抑働胡可瓏机从炎遂讣血反应到抗炎性“反应的转变无反应细胞海亡诱导的CD4T细胞细胞和则突细胞的消尖II型主婴粗垠相窖員合输和协剌激分子的巨噬细庖蓬达的消失邇亡捆胞的免疫抑制作用*TM捆1观埔轴T钿胆”Th2柑2理童助T弟胞。对LewisThomas理论的重新评价研究人员不断对LewisThomas理论6提出挑战。LewisThomas理论认为，身体对感染和伤害的原发反应是无法控制的过度炎症反应4，13，14，64。Munford和
15、Pugin坚持认为，身体的正常应激反应是抗炎机制的激活，以及在受累组织外，身体的全身性抗炎反应占主导地位64。他们推测，免疫细胞和细胞因子既有致病作用又有保护作用，阻断这些介质可使转归发生恶化64。Heidecke等检查了脓毒症病人的T细胞功能，并且报告，在开始出现脓毒症时免疫抑制很明显，提示存在一个原发性低免疫反应46。Weighardt和同事在重大内脏手术后发生脓毒症的病人中检验了脂多糖刺激后单核细胞的细胞因子产量65。术后脓毒症与即刻发生单核细胞生成无论是炎性细胞因子还是抗炎性细胞因子的缺陷相关，脓毒症病人的生存率与炎性反应而不是抗炎性反应的恢复相关65。这些研究人员得出的结论是，免疫抑
16、制是对脓毒症的原发反应而不是代偿性反应65。其他研究人员推测，对脓毒症有一种序贯反应，开始时为明显的炎症反应，随后出现免疫抑制反应14，38，39。宿主遗传因素根据对单卵双胎和被收养者的研究，遗传因素已知为容易发生由感染所致死亡的重要决定因素66。一些人在控制宿主对微生物反应的基因中只发生了一个碱基对的改变（单核苷酸多态性）67-69。已被确认的基因改变包括了TNF受体、白介素1受体、Fcy受体和TLRs的多态性67-69。细胞因子的多肽性可能决定了所产生炎性细胞因子和抗炎性细胞因子的浓度，并可能影响个人是否对感染发生明显的过度炎症反应还是低炎症反应。脓毒症病人的死亡危险与TNF-a和TNF-p的基因多态性相关69。对肺炎和脓毒症病人中多态性的作用进行检验的临床试验正在进行中。这种多态性可能最终被用来发现在感染期间有发生脓毒症和器官
