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1、食物过敏的发病机制毛方术，杨秀林，曹加兴，金灿，李为光（云南普洱解放军第62医院消化内科，普洱 665000）【关键词】 食物过敏 ；食物不耐受； 发病机制全世界范围内食物过敏性疾病的发病率持续上升，食物过敏（food allergy,FA）已成为人们日益关注的食品安全和公共卫生关键问题之一。食物过敏是1905年由Frances Hare发现的，由于食物过敏和不耐受导致的症状比较隐蔽，大部分人很难意识到它的存在，临床医师也很欠缺对该方面知识的认识，也很容易引起临床上的忽视；近年来，由于过敏性疾病发病率的增加，人们开始重视食物过敏对健康的影响。流行病学研究显示，约33%的变态反应由食物诱发【1】
2、；部分研究显示功能性胃肠疾病病人绝大部分存在有食物过敏和不耐受的情况，病人避免进食过敏性食物后症状明显缓解，也就是说功能性胃肠疾病病人有绝大部分应该诊断为食物过敏或食物不耐受。因此:应该高度重视食物过敏的问题。本文主要概括食物过敏的发病机制。一、 FA的定义与分类FA是指食物进入人体后，机体对食物中的蛋白质产生异常免疫反应，从而导致机体生理功能的紊乱和（或）组织损伤，进而引发一系列临床症状。根据欧洲变态反应和临床免疫学（EAACI）的推荐的命名和分类，食物不良反应可分为毒性反应和非毒性反应。非毒性反应根据是否有免疫机制参与可分为食物过敏反应（有免疫机制参与）和食物不耐受（非免疫机制参与）。目前
3、从广义角度，食物过敏反应又可进一步分为IgE介导和非IgE介导两大类。IgE介导发病机制相对明确，而非IgE介导发病机制目前了解较少。消化道FA大都以非IgE介导为主【2】。二、食物过敏的发病机制从免疫学机制而言，FA包括I、II、III 、IV型变态反应，各型可同时存在。1、胃肠道粘膜屏障功能失调 目前，理论上认为食物在进入消化道后，应当被消化至氨基酸、甘油和单糖水平，这样才能完全转化为能量提供人体所需。正常情况下，食物过敏原被摄入后需要通过集体肠道的生理和免疫屏障（表1）。在功能成熟的肠道内，仅有2%的过敏原能进入机体，且这部分过敏原大多不至于引起过敏症状或形成免疫耐受；在肠道功能不成熟或
4、粘膜屏障受损时或机体缺乏相应的酶(特异性体质)而无法把所摄入的食物完全消化成氨基酸、甘油和单糖水平时，进入机体的抗原将大大增加，且通过不同机制引起过敏反应，进而导致各器官损伤。表1 肠道粘膜屏障生理屏障免疫屏障阻断抗原穿透 肠上皮细胞 多糖包被 肠道粘膜屏障 微绒毛 紧密连接 小肠蠕动 消化抗原 唾液淀粉酶、咀嚼 胃酸、蛋白酶 胰酶 肠酶 小肠上皮溶菌酶 阻断抗原穿透 肠道抗原特异性IgA 清除抗原 血清抗原特异性IgA、IgG 网状内皮系统2、IgE介导的食物过敏反应 其主要发病机制相对清楚，包括食物过敏原的致敏阶段、激发阶段和效应阶段。2.1食物过敏原的致敏过程正常机体的胃肠道生理及免疫屏
5、障能够避免大多数食物引起的可能有害的免疫反应3。生理屏障包括阻止食物抗原通过的机制，如上皮细胞及其表面的粘液层、小肠绒毛、内皮细胞间紧密连接、胃肠运动等，以及降解食物抗原的机制，如胃酸、消化酶、肠上皮细胞溶酶活性等。免疫屏障则包括肠腔内SIg、血清中抗原特异性、IgA、IgG以及网状内皮系统等。该屏障不成熟或受损时，大分子抗原摄取明显增加。此外，肠道CD8+抑制性T细胞介导机体对口服抗原的耐受性，抑制可能的免疫反应。在特定个体，先天发育不成熟或外界因素的破坏造成胃肠道屏障功能紊乱及口服耐受性的丧失，食物过敏原可刺激机体发生免疫变态反应，产生反应性IgE抗体与效应细胞（主要是肥大细胞）上的高亲和
6、力IgE受体结合，完成致敏过程。2.2食物过敏的激发阶段：胃肠道肥大细胞活化肥大细胞是存在于胃肠道粘膜下层和固有层的一种免疫活性细胞，在一定条件下可以活化脱颗粒。肥大细胞活化脱颗粒可通过不同机制实现，如抗原或抗IgE抗体与肥大细胞上IgE受体发生交联，肥大细胞上还有针对其他亲同种细胞抗体的受体。食物过敏患者血清或胃肠局部常常有其他抗体如IgG、IgM、IgA，IgG可直接活化肥大细胞而介导过敏反应。疱疹性皮炎患者皮肤中有IgA1沉积和C3集聚，乳糜泻病患者血清中有IgA抗麦胶蛋白抗体及抗肌内膜抗体，这些抗体可形成免疫复合物，或通过替代途径激活补体，分别与C3a、C5a激活可使肥大细胞脱颗粒。细
7、胞因子在食物过敏反应中起重要作用。肥大细胞释放的细胞因子或直接引起胃肠效应，或参与肥大细胞和其他细胞的活化。非抗体介导的过敏反应中也有细胞因子的作用。如特异性皮炎中T细胞主要表达IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子4，嗜酸性粒细胞性胃肠炎中外周血T细胞分泌IL-4、IL-5增加5，食物蛋白肠病中肠道局部单核细胞受食物抗原刺激后分泌的TNF-与其症状有关6。许多研究表明，神经系统包括中枢神经系统和肠道神经系统与肥大细胞等免疫细胞有着密切的联系，加上肠道内分泌细胞，三者通过神经递质、调节肽、细胞因子及其他介质相互作用，以神经分泌、内分泌、自分泌及旁分泌机制构成复杂的神经-内分泌-免疫网
8、络，在胃肠食物过敏反应中起重要作用7。某些化学物质如神经递质和胃肠调节肽可以活化肥大细胞3。Perdue等8发现，如事先抑制致敏动物的肠段神经，肥大细胞缺乏鼠与正常鼠经抗原介导的代表肠道离子转运的短路电流（Isc）反应没有差异。MacQueen等9观察到，在没有抗原刺激的情况下，心理暗示可使致敏动物的肥大细胞活化，这些证据表明，来自神经的冲动激活了肥大细胞。Lu等10进一步观察到，肠道神经释放P物质，使肠粘膜肥大细胞活化，引起肠道离子转运异常，体外P物质还可选择性促进肥大细胞TNF-mRNA表达11，提示P物质是作用于肥大细胞的神经递质之一。神经降压素、生长抑素、血管活性肠肽可使结缔组织肥大细
9、胞脱颗粒和释放介质12,而Tuncel等13则报告血管活性肠肽可抑制肥大细胞脱颗粒和释放介质。目前，这一网络参与胃肠食物过敏反应的具体机制仍有待进一步阐明。 在激发阶段，相同抗原再次进入机体，通过与致敏肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgE抗体特异性结合，使之脱颗粒，释放出组胺、5-羟色胺、白三烯、前列腺素及嗜酸性粒细胞趋化因子等大量生物活性介质，作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应。约40%-70%的食物过敏者有消化道症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹胀和腹泻。尽管这些症状很常见，但对其病理生理过程却认识不多，这是因为人的靶器官难以获得及对胃肠食物过敏反应缺乏客观特异的诊断方法，因而其研究受到很
10、大限制。在过去10 余年，无论是对人体还是胃肠食物高敏感性的动物模型的研究都大大增加了肥大细胞活化后的胃肠病理生理过程的认识。2.3食物过敏的效应阶段:肥大细胞活化后的病理生理反应食物过敏时肥大细胞活化后的病理生理反应主要表现为肠道离子转运的改变，肠粘膜通透性增加、胃肠动力异常及 胃肠功能的变化。2.3.1 肠道离子转运 液体和电解质吸收减少、分泌增加是腹泻的主要机制14。抗原刺激使致敏肠道水、盐吸收减少，分泌增加，伴有肥大细胞活化及肠粘膜损伤，提示免疫炎症细胞如肥大细胞释放炎症介质是引起这一改变的主要原因。2.3.2肠粘膜通透性 致敏动物接受抗原刺激后，静脉注射的伊凡氏蓝或126I标记的白蛋
11、白在肠腔内积聚，伴有分泌反应及组胺水平增高14。Growe等15发现肠道分子糖、51Cr-EDTA摄取增加，伴肥大细胞脱颗粒及血清RMCP增加。这些研究证实了食物过敏反应时有肠粘膜通透性增加。其机制不明，可能是RMCP降解基底膜型胶原引起基底膜破裂以及其他因素使内皮细胞分离所致15。事先用神经传导阻滞剂辣椒素抑制神经传导，则通透性改变明显减弱15，提示神经因素也参与食物抗原介导的肠道通透性改变。2.3.3胃肠动力 肥大细胞释放的活性介质可使胃肠平滑肌收缩。体内外研究证实，食物抗原的刺激可使致敏动物出现胃排空延迟或肠道内容物通过快等胃肠动力改变16。动力异常不仅发生于肠道动力抗原刺激的部位，局部
12、刺激可使整个肠道动力发生改变。这种作用能被5-HT受体拮抗剂或肥大细胞稳定剂阻断。近年发现神经因素也参与胃肠动力反应，其证据是肠道抗原刺激引起肠肌层神经元激活17、脑结构c-fos表达增加18，辣椒素敏感的传入神经参与了鸡蛋白蛋白介导的肠道动力改变20。Catto-Smith等20观察到抗原介导的胃幽门收缩减弱似乎是神经介导的。2.3.4胃肠功能 食物抗原刺激使胃排空延迟、胃酸分泌增加，造成胃粘膜损伤甚至溃疡。短期刺激使肠粘膜杯状细胞粘液分泌增加，绒毛高度降低，隐窝细胞增多，双糖酶和刷状缘 酶活性降低，伴有肥大细胞参与的证据14，而长期慢性刺激则对致敏宿主的消化吸收功能有显著不良影响。 3、非
13、IgE介导的食物过敏反应 II、III 、IV型超敏反应均可涉及，非IgE介导的免疫反应机制并不十分清楚，在这类过敏反应中，释放Th2细胞因子及缺乏调节性T细胞的细胞因子是导致FA的重要因素。如食物导致的特应性皮炎是由于过敏食物激发T细胞，通过T细胞表达皮肤归巢淋巴抗原而形成。牛奶对T细胞刺激的反应导致肿瘤坏死因子（TNF-）升高，进而可导致肠炎综合征；一些动物实验表明，只有食物过敏原同时出现在呼吸道和胃肠道时，才能引起嗜酸性粒细胞性食管炎（eossinophilic esophagitis，EE），这一致病过程主要受趋化因子白细胞介素（IL）-5和嗜酸性粒细胞趋化蛋白的影响，它们主要提供一种
14、嗜酸性粒细胞的归巢信号。近年有报道部分食物变态反应患者血清中IgG4增高，而IgE及其它IgG不一定增高。有人认为IgG4是一种同种细胞趋化抗体，在抗原激发下可使嗜好性粒细胞释放介质，但也有研究结果不支持上述结论。IgG4在食物变态反应中的作用尚无定论，有待进一步研究。4、口服耐受的破坏 口服耐受是指给机体口服某种蛋白质抗原，诱导机体对该抗原产生特异性的免疫无应答或低反应状态，而对其他抗原仍能保持正常的免疫应答能力。肠道上皮细胞、树突状细胞、T调节细胞在口服耐受中扮演重要角色，如树突状细胞表达IL-10和IL-4有利于耐受的产生。食物抗原特征、剂量、暴露频度也影响口服耐受的产生。FA可以认为是
15、由于某种原因导致的口服耐受机制的破坏，从而对消化道接触的食物蛋白或消化道以外（如呼吸道、皮肤）接触的食物蛋白产生过敏反应。5、食物依赖运动激发过敏反应的发病机制运动可引起荨麻疹等过敏反应，这是一种物理性过敏反应。食物依赖运动激发性过敏反应（food dependent,exercise induced anaphylaxis,FEIAn）被认为是这种物理性过敏性反应的亚型【21。22】，摄入某种食物往往是其发病的先决条件。本病的主要特点是：服用相关食物后进行运动可发生过敏反应，不服用有关食物后单纯进行运动和食用有关食物后不运动都不发会引发临床症状。血清检测发现FEIAn患者有高水平的特异性IgE.因此患者在发病时往往呈速发型过敏反应，但也有迟发型发作，后者可能为淋巴细胞介导的反应【23】。Sheffer等（1985年）认为这种过敏反应与肥大细胞脱颗粒及其形态改变有关。虽然在相应的过敏原刺激下组胺水平，患者体内组胺释放很短暂，而且这些组胺
