左西孟旦新进展

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1、左西孟旦与心力衰竭研究新进展心力衰竭是心血管疾病的最终结局 , 一直受到全球心血管病专家的关注?目前全球心衰患者已高达2450 万 , 且仍以每年230 万的速度递增 , 其 5 年存活率与恶性肿瘤相仿?中国 2015 年一项随机调查研究的结果显示: 内地成年人心衰的患病率已达0.9%,其中男性 0.7%,女性 1.0%,35 至 74岁的人群中约有400万心衰患者, 并仍呈逐年上升趋势1 ?目前急性心力的传统治疗方案中的正性肌力药物（包括B-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂 ）, 由于能增加心肌耗氧量, 影响心肌舒张 , 诱发心律失常, 增加患者的病死率等, 故临床治疗中长期应用受到限制?随着新

2、型钙离子增敏剂的代表药物左西孟旦 （Levosi-mendan,LS） 的上市 , 其满足了临床上迫切需要改善心衰症状又不增加心肌耗氧量, 同时还能改善心功能的要求, 目前已通过LIDO?RUSSLA?CASINOREVIVE?SURVIV萼5项临床试验证实期疗效及安全 性 , 现就其在心衰治疗药物的临床应用作一综述?1、 左西孟旦研发过程20 世纪 80 年代初 , 最早出现的钙离子增敏剂是舒马唑, 但其严重的毒副作用而终止临床试验; 最早上市的同类药物匹莫苯主要用于急慢性心衰的治疗 , 因临床试验中患者猝死而被撤出临床？左西孟旦（商品名Simdax）是近年来新研发的钙增敏剂之 , 由芬兰

3、Orion 公司研发合成 ,2000 年在瑞典上市, 可用于急性心衰或慢性失代偿性心衰的短期治疗, 它是一种多靶点作用的药物 , 一方面通过增加肌钙蛋白与钙离子的亲和力来增强心肌的收缩功能, 同时通过其cAM呀导的PDE卬制活性可缓解单纯钙增敏剂引发的左心室舒张障碍2 ?对需要进行增强心肌收缩力的患者是很好的选择，尤其是缺血性心脏病和正在使用(3受体阻滞剂的心衰患者?2、 左西孟旦药理学及其作用机制LS 除具双重机制的正性肌力作用以外, 同时还有抗炎?抗氧化?抗凋亡?抗心肌顿抑等作用?2.1 作用机制2.1.1 提高肌钙蛋白C(cTnC)与钙离子的亲和力：LS具正性 肌力作用，具机制是通过提高

4、心肌cTnC的氨基末端与Ca2+勺结 合，增加“肌钙蛋白-Ca2+复合物的本象稳定性，在不增加心肌 细胞内Ca2然度下，使心肌收缩力增强，心输出量增加，改善心衰 症状 3 ?2.1.2 激?S K+-ATP的作用:LS具扩张冠状血管？肺血管？脑血 管等许多组织血管, 机制不明确? 目前认为可能机制是激活心肌细胞及血管平滑肌的 K+通道，使K+通道开放，K+内流，细胞膜超 极化，抑制Ca2璃子内流；同时激活Na+-Ca2咬换体将Ca2+非出, 细胞内Ca2播少，引起血管舒张4,血管阻力下降，心脏前后负 荷降低 , 缓解心衰症状？2.1.3 抗炎症？抗氧化应激及抗细胞凋亡作用: 炎症和氧化应激作用

5、对心衰的进展起重要作用 , 有研究显示:LS 能降低心力衰竭患者白介素 -6(IL-6) ？肿瘤坏死因子？脂质过氧化物丙二醛？脑 钠肽(BNP)的水平，以及减少可溶性凋亡信号因子 Fas/Fas配体，这表 明LS具有抗炎？抗氧化及对抗心肌细胞凋亡的作用，与改善CHF患者 的收缩功能和预后的作用有关5 ?此外，其提高线粒体ATPtt感性K+ 通道有助于发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用 , 与其抑制心肌细胞凋 亡有关 6 ?2.1.4 具选择性磷酸二酯酶-3抑制剂(PDEs-3)的作用：体外试验 证明：高浓度时LS能抑制血管平滑肌的磷酸二酯酶(PDE,主要是DE3) 活性，阻止cAMPI解,cAMP

6、含量增加，激活多种蛋白酶，促进钙通道膜 蛋白磷酸化，Ca2+内流增力口，发挥正性肌力作用5 ?但高浓度(超过治 疗推荐剂量)时才发挥PDEs-3作用，临床较少显现7,临床相关剂量 ( 治疗推荐剂量) 仍以正性肌力作用为主?2.2 药动学及药代学2.2.1 药代动力学特点 : 较早前国外研究, 给予 LS0.5mg 后, 最大血药浓度(Tmax)的时间为(0.7 士 0.3)h,其血浆峰浓度(Cmax)为 (22.4 5.6) wg/L?口服LS的生物利用度为85%,与静脉给药方式药 代动力学参数没有明显的差异8 ?在中国健康志愿者试验的研究证实：静脉给予左西孟旦注射液后，C0和AUC曲线下面积

7、)与剂量呈良 好的线性相关, 与性别无关, 本试验中注射左西孟旦的志愿者的耐受性较好，但QTc间期延长了 778ms，心率轻彳增加，这些变化无剂量依 赖性 , 收缩压无明显改变, 舒张压却随剂量增加而下降; 副作用包括:轻微恶心?腹泻 ?头痛 ?体位性低血压等9 ?LS 血浆清除半衰期为 1h, 其代谢可产生一种活性物质OR-1896, 与LS具有相似的药理学作用，这类产物的清除半衰期为7080h,文献报道 : 在 24h 静脉给药结束后的 2 周内都能检测到这种活性产物 ; 持续应用 7d, 与其能在严重心衰患者延长使用时间的研究一致 10 ?2.2.2 推荐用法及剂量：首剂负荷量612区g

8、/kg,缓慢静脉 推注，时间不得小于10min,维持剂量每分钟0.050.2区g/kg,持 续静脉滴注24h。3、左西孟旦的临床应用3.1 急性心衰 : 左西孟旦最早应用于临床治疗充血性心衰的有效性和安全性是通过大规模的临床试验LIDO 研究证实 11,该研究是一个随机双盲多中心的试验, 纳入严重低心输出量的心力衰竭患者203 例, 分别应用左西孟旦（103 例）和多巴酚丁胺（100 例）持续静脉输注24h 后, 比较两组 24h 的血流动力学变化?31d和180d的病死率？主要终点为24h的心排出量增加A30%和肺毛细血管楔压（PCWP降低w 25%结果显示:LS与多巴酚丁胺比较 ,LS 可

9、以明显改善心衰症状?增加心输出量和降低肺毛细血管楔压，且不受（3受体阻滞剂合用的影响，严重不良反应（心律失 常和心肌缺血）明显降低？LS组180d的病死率（26%）要显著低于 多巴酚丁胺组（38%）?文献报道 12:51 例充血性心力衰竭老年患者, 平均年龄为 69.8 8.2 岁, 男女分别为 31 例?20例, 纽约心脏 病协会心功能（NY-HA）分级IIIIV 级，心脏超声测得左室射血分 数（LVEF）40%,经利尿剂？硝酸甘油？血管紧张素受体抑制剂（ACEI） ?洋地黄类药物治疗, 效果不佳 , 经患者家属同意后 , 选 26 例患者应用小剂量左西孟旦治疗,25 例应用多巴酚丁胺治疗?

10、治疗期间监测血压（BP）?心率（HR）及心电图（ECG）?分别记录治疗前30min?治疗后 24h的BP?心率（HR）?呼吸频率（RR）?呼吸困难程度评估？LVEF?每搏量 （SV）?BNP?血钾？肝肾功能等指标；经统计学处理结果显示：LS与多巴 酚丁胺组治疗前30min与治疗后24h比较,BP?HR和RR均无显著性差 异;LS组内用药前？后相比较，呼吸困难程度评分下降？LVE林口 SV均升 高 ,BNP 浓度下降 ;LS 组与多巴酚丁胺组比较, 呼呼困难程度评分?LVE林口 SV?BN敢变更明显？不良反应：LS与多巴酚丁胺组用药前后比 较 , 肝肾功能无明显变化;LS 组给药后 24h 发生

11、 8 例低血钾给予口服补钾症状缓解,2 例室早给予补钾后症状消失; 多巴酚丁胺组有 6 例心悸 , 停药后24h 自行消失 , 未特殊干预?以上研究进一步证实: 左西孟旦改善心功能较多巴酚丁胺有显著优势, 而且作用持续, 不增加心律失常的风险 , 对血压?心率及肝肾功能均无影响, 特别对治疗急性心衰的老年患者使用更安全有效, 但是使用 LS 期间应监测血钾水平?左西孟旦对于顽固性心衰的治疗也有很好的效果 , 顽固性心力衰竭也称难治性心衰 , 是指经常规休息?限制水钠摄入?给予利尿剂和强心剂之后心力衰竭仍难以控制者?顽固性心衰是心脏疾病发展至终末期的结果13 ?刘子文?张登庆等 1415 报道

12、: 选择顽固性心衰患者心功能IIIIV 级 （NYHA 分 级 ）,LVEF40%, 血 N 端 脑 钠 肽 前 体 （NTpro- BNP户1000区g/L,在常规治疗（利尿剂？硝酸酯类？ACE?洋地 黄）效果不佳后，以LS与米力农对照治疗，治疗组加用LS（用法为推荐剂量 ）, 对照组加米力农, 对比治疗前及治疗后 NTpro-BNP?LVEF?心脏指数（CI） ?左室舒张期E峰/A峰比值（E/A）等各项指标评价 心功能改善的疗效，两报道结果显示：治疗48及72h后，治疗组总 有效分别为87.5%和 90%（心功能改善为III 级）, 经统计学分析NTpro-BNP?LVEF?CI 指标较治

13、疗前均有改善; 不良反应 : 频发房性早搏 , 未做特殊处理, 停药后症状自行消失, 有血压下降经对症处理后, 未中断治疗?张喆?张绍武等研究证 实16,17: 血清 Ntpro-BNP水平与心功能分级呈正相关，与心衰严重程度相关，对 心衰患者心功能的评价?近期疗效的评价及预后具临床指导意义?以上研究均证实:LS 对于顽固性心力衰竭的心功能指标均有显著改善 ,LS 较传统正性肌力药物治疗顽固性心衰有很大优势?3.2 急性缺血性心衰：由于LS具有扩张冠脉，抗炎症？抗氧化 应激及抗细胞凋亡作用，RUSSLANCT究18也证实:LS治疗急性 心肌梗死患者左心室功能不全疗效显著且安全性好?该研究入选了

14、 504 例急性心肌梗死5d 内出现急性肺水肿的患者, 随机分为左西孟旦 （402 例）和安慰剂组（102 例）, 用药 6h 后左西孟旦组心力衰竭症状明显改善 , 与安慰剂组相比 ,14d 病死率明显下降?临床也有报道19:急性心肌梗死（AMI）伴左心衰（HF）,给予利尿剂？ 血管扩张剂及ACEI等标准治疗后但效果不佳，40例AMI伴HF患 者,入选标准为：有明显的收缩性左心衰症状，心功能IV级（NYHA 分级），床旁胸片提示肺静脉瘀血或肺水肿,LVEF90mmHgH甲正常，经传统治疗效不佳，需静脉正性肌力药物治疗；随机分两组，LS组(推荐剂量)和多巴酚丁胺组，分别观察给药前 后呼吸困难及肺

15、部罗音？BNP?LVEF?SV?床旁胸片等指标，结果显示:LS 组与多巴酚丁胺组临床有效率有显著性差异, 获益率有显著性差异;后吸困难及全身症状改善有显著性差异;LVEF？SV 均上升 ;LS 组不良反应有低血钾？低血压？室性早搏各1例，这与LS常见的不良反应一致 多巴酚丁胺组不良反应有低血压？室速及胸痛各2 例 ？以上研究均证实:LS与传统正性肌力药物比较治疗 AMI伴HF,心功能明显改善，心衰 加重危险度较低及病死率下降？3.3 心脏手术后急性心衰: 心脏手术后的患者易发生急性心力衰竭？王显悦20报道,50例心脏术后LVEF35随患者，应用LS后心功能不全的发生率明显减少？把上述患者随机分成两组, 对照组 25 例用常规药物 (如多巴胺或多巴酚丁胺？利尿剂等)治疗 ,LS 治疗组 25例在用常规HF治疗药物的基础上加用LS治疗,LS的具体用法是初始给予 的负荷量为10 w g/kg(10min 内缓慢静推)，再以 0.10.2 wg/(kg min)维持泵入23h,监测心电？血压？