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1、伯胺单甲基化反应小结1. 甲醛为甲基化试剂1.1 经典Eschweiler-clark甲基化反应伯胺或仲胺用甲醛和甲酸进行还原甲基化的反应，其中甲酸作为还原剂，是氢供体。此法所用试剂廉价易得，实验操作简单1。但此反应生成仲胺后，会继续与HCOOH/HCHO作用，继而生成叔胺化合物，使得反应不易控制在单甲基取代阶段。1.2 采用硼氢化钠作为还原剂此改进方法使得伯胺转换为2-甲基叔胺的收率有所提高，但此反应条件依然无法将反应控制在单甲基取代阶段2。1.3 改进Eschweiler-clark甲基化反应硼氢化钠作为还原剂，伯胺和多聚甲醛在甲醇盐存在条件下发生缩合反应，生成单甲基取代产物3,4。2硫酸
2、二甲酯作为甲基化试剂硫酸二甲酯属于比较强的甲基化试剂，使用其作为甲基化试剂，控制产物在单取代阶段，需加入沸石分子筛（如下表1）。若不加分子筛催化剂，体系只加入Na2CO3,则反应生成的单甲基取代产物选择性不高5。表1. 胺与硫酸二甲基的甲基化反应碱转化率（%）PhMeNH：PhMe2N-342.2：1KX（0.25g）594.0：1KX（0.5g）6312：1KX（1.0g）5732：1NaX（0.5g）523.0：1KY（0.5g）718.9：1KY（1.0g）5821：1NaY（0.5g）532.6：1Na2CO3（0.5g）663.0：1DBU（0.5mmol）2.8-a) 反应条件：P
3、hNH2（0.5mmol）,Me2SO4(0.25mmol),溶剂：己烷（3ml）,反应时间：9h3碳酸二甲酯作为甲基化试剂有文献显示，碳酸二甲酯作为甲基化试剂，加入Y-或者X-型沸石，均能将反应控制在单甲基化取代阶段：1) Y-或者X-型沸石，120-180；Ar = Ph, p-O2NC6H4, p-NCC6H4, o-MeO2CC6H4,2,6-Me2 C6H3其中：转化率：93%，N-单甲基化产物选择率：92%-98%64 甲醇作为甲基化试剂有文献指出，使用超临界甲醇（Tc=239, Pc=8.1MPa,and Pc=0.272 g/cm3）作为甲基化试剂，可以将反应控制在单甲基取代阶
4、段7。反应体系中加入甲醇钠、氢氧化钠等碱，可以提高单甲基取代产物的收率。表2. 酸/碱（0.5mmol）对于动力学参数k1的影响酸/碱k1(h-1)N-甲基苯胺选择率（%）甲基苯胺收率（%）HCl1.100.0289.81.4H2SO40.850.0193.01.7无催化剂1.030.0396.80LiOH2.290.0598.70NaOH2.230.1698.60KOH2.080.0597.80NaOCH32.340.1098.20亦有采用阳离子钌络合物作为催化剂8：R= H, CH3; R1=CH3, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2其中，1为：L=PPh3, S=CH3CN
5、5. 酰胺还原法Boc保护的氨基是一类结构特殊的酰胺，其在胺类保护过程中经常被采用9,10。氢化之后，它可以非常方便地在伯胺上引入一个甲基而不需要保护和去保护。在符合要求的条件下，还原反应还可以将分子内其它羰基一并还原，从而简化了反应步骤，提高了反应收率。还原体系也可以采用NaBH4-TFA。6. 亚胺还原法这是一种常用的伯胺单烷基化法。胺可以与醛或酮反应生成Schiff碱，在加压条件下用作为催化剂进行氢化还原碳氮双键，从而实现氨基上引人一个烷基9。由于亚胺化学性质比较活泼，也可以直接用廉价易得的NaBH4或KBH4在甲醇溶剂中还原碳氮双键。氰基硼氢化钠(NaBH3CN)作为还原剂，用甲酸对伯
6、胺也可进行单甲基化。与PdC催化加氢烷基化相比，该法操作简单、安全。参考文献1 魏路线，王海棠，鲁先国季铵盐型手性胶束的制备J武汉化工学院学报，1998，20(3)：29-30.2 Sukanta Bhattacharyya. Borohydine reductions in dichloromethane: A convenient, environmentally compatible procedure for the methylation of aminesJ. Synthetic Communications,25(4):2061-2069.3 Ellen W. Baxter, T
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