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1、精心整理化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性探究技术指导原那么征求看法稿目 录一、概述二、相容性探究的考虑要点三、相容性探究的主要内容与分析方法四、试验结果分析与平安性评估五、名词说明六、附件七、参考文献一、概述本指导原那么主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性探究进展阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、标准地进展药品与玻璃包装容器的相容性探究，在药品研发初期对药用玻璃以下简称玻璃包装容器进展选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进展确认，最终选择和运用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，幸免因药用包装容器可能导致的平安性风险。 本指导原那么是在现行法规和标准体系以及当前认
2、知水平下制定的，遵循了国家食品药品监视管理局发布的干脆接触药品的包装材料和容器管理方法局令第13号，沿用/参考了国家食品药品监视管理局发布的化学药品注射剂与塑料包装材料相容性探究技术指导原那么试行的思路，借鉴了国内外相关的指导原那么及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性探究内容。随着相关法规的不断完善以及药物探究技术要求的提高，本指导原那么将不断修订并完善。本指导原那么主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性探究，其它剂型与玻璃包装容器的相容性探究不在本指导原那么中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件协作运用，药品研发及生产企业可参照相关指导原那么的根本思路，开展其它剂型与玻璃
3、包装容器及其组件包括胶塞的相容性探究。本指导原那么是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采纳。二、相容性探究的考虑要点2.1 玻璃的分类中国参照ISO 12775:1997E分类方法，依据三氧化二硼B2O3含量和线热膨胀系数Coefficecent of Expansion，简称COE的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件一所示。美国药典、欧洲药典、日本药典以及美国试验与材料协会ASTM等对玻璃的分类与我国不同，如附件二所示。2.2 注射剂与玻璃包装容器可能发生的相容性问题2.2.1 玻璃容器的化学成分与生产工艺玻璃
4、通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等化学成分。每种化学成分并不恒定，在必须范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同。为了改善药用玻璃的性能，通常会在玻璃中添加不同的氧化物，如参加氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度；参加三氧化二铝可以改良玻璃的力学性能；参加铁、锰、钛、钴等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果；参加氧化砷、氧化锑、氧化铈等促进玻璃澄清。上述玻璃中的金属离子或阳离子团均有可能从玻璃中迁移出来。玻璃包装容器通常采纳模制和管制工艺生产。不同生产工艺对玻璃制品质量的影响不同，特殊是对玻璃内外
5、表的耐水性影响较大。模制玻璃容器内外表耐水性根本一样。对管制玻璃瓶和安瓿瓶，在容器颈部、特殊是底部成形过程中，由于局部受热引起的碱金属和硼酸盐的蒸发及分相等缘由，使上述热加工部位内外表的化学耐受性低于玻璃容器中未受热的部位；另外，不同厂家可能选择不同的管制成形工艺，如底部和颈部火焰加工温度及形成玻璃容器后的退火温度等不同，因此即使采纳一样生产商供给的玻璃管，也可能存在管制玻璃容器质量的差异。为了提高玻璃容器内外表耐水性等性能，通常会对玻璃容器的内外表进展处理，常见的方式为硫化，硫化处理虽然可以提高玻璃的耐水实力，但会降低玻璃的化学耐受性；另外，也有少量玻璃容器采纳内外表镀膜处理的方式，在药品长
6、期贮藏条件下，膜层材料组分可能迁移进入药液中。2.2.2 注射剂与玻璃包装容器的相互作用在注射剂中，玻璃可与药液发生化学反响和/或物理作用。常见的反响有：某些药物对酸、碱、金属离子等敏感，假如玻璃中的金属离子和/或镀膜成分迁移进入药液，可催化药物发生某些降解反响，导致溶液颜色加深、产生沉淀、出现可见异物，药物降解速度加快等现象；某些毒性较大的金属离子或阳离子团迁移进入药液也会产生潜在的平安性风险。对于某些微量、治疗窗窄、构造上存在易与玻璃发生吸附官能团的药物，或是处方中含有微量的功能性辅料如抗氧剂，络合剂等，玻璃容器外表可能会产生吸附作用，使药物剂量或辅料含量降低。注射剂也可能对玻璃内外表耐水
7、性产生影响，降低玻璃容器的爱护作用和功能性，甚至导致玻璃网状构造破坏致使其中的成分大量溶出并产生玻璃屑或脱片，引发平安性问题。影响玻璃内外表耐水性的因素包括玻璃容器的化学组成、生产工艺、成形后的处理方式，以及药物制剂的处方组成成分、离子强度、络合剂、pH值、灭菌方式等。模制玻璃容器内外表耐水性根本一样，管制玻璃容器颈部和底部内外表的化学耐受性低于其他部位，耐水性受不同药物制剂的影响较大。内外表经过处理例如用硫酸铵处理的玻璃可能导致外表层富硅，会造成玻璃构造脆弱。影响玻璃内外表耐水性的因素可参见附件三。2.2.3 为注射剂选择相宜的玻璃包装容器本指导原那么所指的玻璃包装容器涵盖了模制输液瓶和注射
8、剂瓶，以及管制注射剂瓶、安瓿瓶、卡式瓶、笔式注射器用玻璃套筒和预灌封注射器用玻璃针管等。通常，药用玻璃具有较好的物理、化学稳定性，生物平安性相对较高。在为注射剂选择玻璃包装容器时，须要关注玻璃容器的爱护作用、相容性、平安性与工艺的适用性等。在相容性方面，需考察制剂对玻璃容器性能的影响，以及玻璃容器对制剂质量和平安性的影响，可关注以下方面内容：玻璃的类型、玻璃的组成、玻璃容器的生产工艺、规格大小、玻璃成形后的处理方式；药品和处方的性质，如药液的pH值、离子强度等；以及制剂生产过程中的热处理工艺对玻璃容器的影响，如洗瓶阶段的干热灭菌工艺、制剂冷冻枯燥工艺、终端灭菌工艺等。通常，管制玻璃容器多适用于
9、安瓿瓶、卡式瓶和预灌封注射器等，用于包装小容量注射液以及粉末；模制玻璃容器多适用于大容量注射剂、小容量注射液和粉末模制注射剂瓶的包装。2.3 相容性探究的步骤相容性是药品包装必需具备的特性之一，探究内容应包括包装材料对药品的影响以及药品对包装材料的影响，主要分为如下六个步骤：1确定干脆接触药品的包装组件；2了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程，如：玻璃容器的生产工艺模制或管制、玻璃类型、玻璃成型后的处理方法等，并依据注射剂的理化性质对拟选择的玻璃容器进展初步评估；3对玻璃包装进展模拟试验，预料玻璃容器是否会产生脱片以及其他问题；4进展制剂与包装容器系统
10、的相互作用探究，主要考察玻璃容器对药品的影响以及药品对玻璃容器的影响，应进展药品常规检查工程检查、迁移试验、吸附试验，同时对玻璃内外表的侵蚀性进展考察；5对试验结果进展分析与平安性评估和/或探究；6对药品与所用包装材料的相容性进展总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。玻璃容器相容性探究决策树可参见附件四。三、相容性探究的主要内容与分析方法在进展注射剂与玻璃容器的相容性探究前，须要了解玻璃的组成成分、生产工艺，内外表处理方式等信息，以及必要的提取试验探究等数据，然后在此根底之上进展后续的相容性探究。这里的相容性探究包括模拟试验和相互作用探究。3.1 模拟试验模拟试验的主要目的是预料玻璃容器发生
11、脱片的可能性，通常采纳模拟药品的溶剂，在较猛烈的条件下，对玻璃包装进展的试验探究。试验探究容器宜首选比外表积最大或包装规格最小的玻璃容器。模拟溶剂：首选含目标药物的注射剂，假如药物对分析方法产生干扰，可选择与制剂具有一样或相像理化性质的模拟溶剂，重点考虑溶液的pH、极性及离子强度、离子种类等，如不含药物的空白制剂。模拟条件：模拟试验需在较猛烈的条件下进展。应结合药品在生产、贮存、运输及运用过程中的最极端条件，并选择更猛烈的试验条件，如加热、回流或超声等。除了选择以上模拟溶剂和模拟条件以外，也可参考美国药典玻璃内外表耐受性评估指南中加速脱片试验方法如附件五所示，并结合药品的pH值、离子强度等因素
12、，选择模拟溶剂和模拟条件。应对玻璃容器内外表进展检查，并对侵蚀后的模拟溶液进展检测分析，以预料玻璃内外表脱片的倾向，测定指标包括玻璃外表麻点、裂痕，试验液中SiO2浓度增加量、SiO2/B2O3或Si/Al比值、可见和不行见微粒数，以及pH值下降程度等。假如在包材注册时已经完成了该项探究，且模拟溶剂的pH值、离子强度等与目标注射剂相像，可以借鉴相关探究信息。3.2 相互作用探究进展注射剂与玻璃容器相互作用探究时，应采纳拟上市的处方工艺和包装容器生产的制剂，并将玻璃容器以及注射剂均作为试验样品，应采纳至少3批制剂与1批包装容器进展探究。考察条件需充分考虑药品在贮存、运输及运用过程中可能面临的最极
13、端条件。考察时间点的设置应基于对玻璃包装容器性质的相识，包装容器与药品相互影响的趋势而设置。一般应选择按正常条件生产、包装、放置的注射剂的包装容器而不是各包装组件进展相互作用探究，可参考加速稳定性试验以及长期稳定性试验的试验条件温度和时间，至少应包括起点和终点，中间点可适当调整，例如，在考察离子浓度的变更状况时，为了使离子浓度-时间曲线的斜率变更结果更具可评价性，可适当增加中间取样点。在对不同浓度的注射剂进展探究时，也可采纳ICH稳定性指导原那么中引荐的括号法或矩阵法进展试验。3.2.1 玻璃容器对药品质量的影响3.2.1.1 药品常规检查工程在不同的考察条件和时间点对药品进展检查时，应重点关
14、注玻璃容器及其添加物质对药物稳定性的影响，如对药品pH值、溶液澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、重金属、有关物质和含量等的影响，可参考药品标准进展检验。对pH值较敏感的药品，应重点关注从玻璃中浸出的碱金属离子等成分对药品稳定性的影响，如药品pH值、药液颜色的变更状况、可见异物的出现等。3.2.1.2 迁移试验玻璃包装容器中组分多为无机盐。迁移入注射剂药液的常见离子包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。应结合特定玻璃容器的组分以及添加物质的信息，对所含有的离子进展检查并进展平安性评估；另外，还需对SiO2、B2O3、
15、Al等可预示玻璃脱片的成分进展检查。对于内外表镀膜的玻璃容器，应对膜层材料的组分及其降解物的迁移进展考察。3.2.1.3 吸附试验吸附试验主要针对微量、治疗窗窄、构造上存在易与玻璃发生吸附的官能团的药物，以及处方中含有微量的功能性辅料进展。引荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件温度和时间进展，通常可选择加速试验以及长期留样试验的考察时间点，遵照药品标准进展检验，并依据考察对象如功能性辅料等适当增加检验工程，主要对药品以及拟考察辅料的含量等工程进展检查。3.2.2 药品对玻璃容器内外表的影响对于含有机酸、络合剂、偏碱、高离子强度的注射剂，应重点关注玻璃容器被侵蚀后出现脱片、微粒玻屑的可能性。
16、可在模拟试验和迁移试验的同时，对玻璃容器内外表脱片的趋势和程度进展考察。应当留意，药品对玻璃容器成形处的侵蚀程度与药品对玻璃壁的侵蚀程度不同，对玻璃容器与药品接触处与非接触处的侵蚀程度也不同如冻干制剂，在考察药品对玻璃容器内外表的影响时，需留意对玻璃容器不同部位进展考察。可通过对玻璃容器内外表及/或注射液进展检测分析，评估药品对玻璃容器内外表的影响。常见的方法包括肉眼视察玻璃外表麻点、裂痕，以及注射液中的可见异物；采纳外表分析技术对玻璃内外表的化学侵蚀进展检测；测定注射液中的不溶性微粒、以及试验液中SiO2浓度增加量、SiO2/B2O3或Si/Al比值及其变更趋势等进展考察，上述数值如发生显著变更，那么预示玻璃
