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1、动脉粥样硬化的预防和药物治疗进展近年来大量的研究提示心血管疾病风险因素在全球范围内呈现暴发状态。一级预防是最好的方法，可降低心血管疾病的风险。动脉粥样硬化是心血管疾病的病理基础，动脉粥样硬化开始于幼儿期，相关数据证明，积极治疗应始于早期并持续多年。指南推荐在医生处方指导下使用他汀类药物用于一级预防。他汀类药物是不可替代的、有临床依据的稳定斑块降低心血管危险的主要“武器”。近年来随着临床与基础研究的不断深入，如磷脂酶A抑制剂等新的药物被不断发现、研究，同时，烟酸这样的老药，随着新模式的出现和不同角度研究的聚焦，也会受到新的关注。AbstractArecentoutbreakintheamount
2、ofcardiovascularriskhassweptacrosstheglobe.Primarypreventionisthepreferredmethodtolowercardiovascularrisk.Pathologicalandepidemiologicaldataconfirmthatatherosclerosisbeginsinearlychildhood，andadvancesseamlesslyandinexorablythroughoutlife.Whenindicated，aggressivetreatmentshouldbeginattheearliestindic
3、ation，andbecontinuedformanyyears.Usingstatinsforprimarypreventionisrecommendedbyguidelines，isprevalent，butremainsunderprescribed.Statindrugsareunrivaled，evidence-based，majorweaponstolowercardiovascularrisk.Inrecentyears，withthedeepeningofclinicalandbasicresearch，suchasnewdrugsPLA2inhibitorshavebeend
4、iscovered，research，whileolderdrugslikeniacin，withthefocusontheemergenceofnewpatternsanddifferentanglesofthestudy，alsoreceivenewattention.KeywordsAtherosclerosis；Coronaryheartdisease；Statins；Stableplaque；Researchprogress動脉粥样硬化性心血管疾病(cardiovasculardiseases，CVD)是包括发达国家在内的全球范围内的导致死亡和致残的主要原因，由此，具有较大的经济和公
5、共健康的影响1。随着我国人民生活水平的提高，饮食谱和生活方式的改变，特别是城镇人口生活节奏加快导致精神压力明显增加，心脑血管疾病的发生率更是逐年升高。虽然动脉粥样硬化心血管疾病的病死率在过去几十年已经急剧下降，且生存期延长，但由于其是一种慢性疾病的缘故，其患病负担成本居高不下2-3。动脉粥样硬化是一种病因复杂的慢性疾病。其特征性的病理过程为血脂异常的慢性炎性反应导致的内皮损害及炎性反应致白细胞聚集和血管内皮细胞的活化4。动脉血管壁的慢性炎症，导致多灶性斑块的发展5。多数斑块保持无症状的亚临床疾病，有的阻塞性斑块形成稳定性心绞痛，少数不稳定的具有血栓形成倾向，并导致动脉粥样硬化事件，如急性心肌梗
6、死6、脑梗死7和下肢血管缺血性疾病8。因而动脉粥样硬化的早期发现、评估及干预治疗一直以来都是医学界研究的重点。现将动脉粥样硬化治疗的研究新进展综述如下：1优化策略以强化降低心血管疾病的危险因素危险因素，最初由Framingham研究于1961年推出，基本上建立了预防心脏病的概念。现在的危险因素被认为是动脉粥样硬化的成因，其水平将预测后续心血管事件的发生，同时可设定治疗目标9。在过去的几年里一直对降低普通人群的风险的方法进行重新评估，目前未回答的核心问题是：如何预测将发生心血管事件的人群并降低其发生风险？结论是：目前没有理想的能够进行评估的“金标准”的风险方程式，也没有治疗的药物方程式。冠状动脉
7、心脏疾病的一级预防目前的问题包括：疾病的长潜伏期、适合在人群中评估风险的方法、以人群为主结合个体风险为基础的评估方法、全球风险因子评分的精选与细化、传统和非传统危险因素优劣的选择。目前，血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）是最好的生物标志物，可预测无症状个体的混合动脉钙化斑块，且与易损斑块有关10，结合hs-CRP蛋白，与多个生物标志物组合可用于评估动脉粥样硬化程度及斑块情况；评估及观察持续治疗效果的成像技术；前期血脂检测的价值；传统的危险因素中，关于各种临界值和治疗目标的标准的制订，特别是指南中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的权重；在一级预防中使用他汀类药物的治疗；患者低依从性的理由与临
8、床证据基础；引起“临床惰性”及医师不遵守指南的原因；如何使残余风险的程度最小化等。2稳定斑块治疗的相关临床试验目前的研究显示，血栓的形成更依赖于斑块的组成成分，而非通过血管造影看到的管腔阻塞，稳定斑块可以极大地降低急性冠脉事件的发生。几种能够稳定易损斑块药物治疗策略已经过试验，有些已经写入目前的指南11。如大家熟悉的（FATS）试验，在随机对照的两组患者中，洛伐他汀加考来替泊的治疗组相对服用维生素的对照组，血管造影显示动脉狭窄得到中度缓解，而心血管事件总体减少了73%（死亡、心肌梗死或缺血事件需要干预）12。类似的数据还出现在STAR的研究中，这个实验是他汀类药物与应用消胆胺的患者随机对照13
9、。根据这些数据，假设提出，即降脂治疗为主的治疗策略可稳定动脉硬化病变，减少斑块破裂，降低心肌梗死的发生率。然而，目前这种假设的理论仍不十分充分。他汀类最初用于减少动脉粥样硬化和心血管事件如心肌梗死、中风和短暂性脑缺血发作的治疗中。研究发现，经动脉内膜切除术后，这些使用他汀药物的患者中，他汀类药物能够通过减少斑块内脂质和血栓形成，改善内皮功能和抗炎的作用而稳定粥样硬化斑块14。迄今为止，有两项研究探讨他汀类药物治疗对斑块的炎症和稳定性的影响。在第一项研究中，患者在动脉内膜切除手术前3个月被随机分为两组，接受普伐他汀治疗组和不接受治疗组。3个月术后对斑块的脂质含量，炎症细胞和胶原蛋白的含量进行分析
10、，这项研究表明，接受普伐他汀治疗的患者斑块内胶原蛋白的含量显著高于不接受治疗组，而炎症细胞明显少于不接受治疗组，这表明这些斑块比未经治疗的患者斑块稳定15。ATROCAP研究将患者随机双盲分两组，首先进行双侧颈动脉内膜切除术留取粥样斑块标本，两组患者分别接受阿托伐他汀或安慰剂治疗46个月。治疗后再取斑块标本。结果显示，由阿托伐他汀治疗的患者的斑块与治疗前比较，斑块内巨噬细胞和炎症细胞有减少的趋势，而安慰剂组的患者则没有变化。此外，接受阿托伐他汀治疗的患者治疗后，斑块内的组织因子含量明显减少，这提示阿托伐他汀具有抗血栓形成的作用。然而，还有很多这样的试验，其结果变化并不显著，这可能是由于样本量小
11、和个体差异所导致16。然而，这两项研究的结果与实验结果一致，即他汀类药物除了他们的降脂功效，表现出其作用的多效性，如抗炎作用，这很可能在治疗的患者中有助于稳定斑块17。这样的机制可以在大幅度降低心血管疾病发病率的临床试验中发挥作用。总体而言，在内膜切除术获得的标本进行免疫和ISTO化学分析有助于我们对稳定斑块的认识，但由于样本量小及技术水平的限制，这样的做法是很难证明稳定斑块的作用是他汀类单一药物产生的。其他研究使用血管内超声来观察测试治疗患者的斑块。德国的阿托伐他汀血管内超声的研究表明，与常规治疗的患者相比，他汀类药物治疗12个月后的患者斑塊回声显著增强18。然而，阿托伐他汀减少斑块的增长的
12、结果并不具有显著性，这可能与样本量的大小有关。使用虚拟组织学，血管内超声（VH-IVUS）技术的一些试验显示，他汀类药物可以增加纤维组织量，降低脂质核心，增加纤维脂肪斑块体积，再次表明他汀类药物可以稳定动脉粥样硬化病变。一些大型试验评价强化降脂与他汀类药物的作用已经表现出对斑块大小和心血管事件的有益作用。在REVERSAL研究中，每日应用阿托伐他汀80mg强化降脂治疗，可减少血清hs-CRP水平与动脉粥样硬化的进程，此外，强化降脂显示，即在正常胆固醇水平的人群中作为一级预防仍有临床益处：在JUPITER研究中，随机选取17802名LDL-C水平低于3.4mmol/L和hs-CRP高于2mg/L
13、的健康受试者接受20mg瑞舒伐他汀与安慰剂对照19。瑞舒伐他汀组的主要心血管事件的发病率显著降低。陈孝东等20对6500例无心血管病史患者进行研究，结果显示：LDL-C2mg/L组受试者使用洛伐他汀治疗后获益明显，且LDL-C3.9mmol/L组受试者的获益程度相差不大（hs-CRP是炎性反应初期最敏感的指标之一），该研究证实了他汀类药物具有显著的抗炎作用，可以明显减少严重心血管事件的发生。急性冠脉综合征是最迫切需要稳定斑块治疗的临床指征。在PROVE-IT研究随机选取4162例急性冠脉综合征患者给予普伐他汀（40mg/d）或阿托伐他汀（80mg/d）,他汀治疗24个月后21观察临床终点事件（
14、死亡、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、血运重建）减少了16%。最受益的患者是那些既降低LDL-C又降低hs-CRP水平的患者。ARMYDA-ACS实验提示，经皮冠状动脉介入治疗之前，随机对171例非ST段抬高的急性冠脉综合征患者分别应用阿托伐他汀与安慰剂治疗，1个月的随访结果显示：他汀组中的主要心血管事件显著下降22。这些研究有助于我们理解有关他汀类药物对心血管发病率和病死率的有利影响。3抗血小板治疗抗血小板治疗可通过减少局部血栓形成和血管炎症而发挥稳定易损斑块的作用。常用药物阿司匹林肠溶片可抑制血栓素A2的生成，但对前列环素产生的影响少；氯吡格雷片可抑制血小板内Ca2+活性，并可抑制血小板之间
15、纤维蛋白原桥的形成；西洛他唑是磷酸二酯酶抑制剂23。阿司匹林已被证明对动脉粥样硬化性血管疾病的患者二级预防有效24。除常规推荐的用于二级预防的四种药物如他汀类、阿司匹林、卩-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂。一项病例对照研究结构提示，他汀类药物和阿司匹林的联合应用与病死率的大幅度下降有关。除了阿司匹林，其他抗血小板药物如氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷，也有证据证明有积极的作用。（CURE）试验表明，在无ST段抬高型急性冠脉综合征患者中应用氯吡格雷加阿司匹林后，心血管事件大幅减少。普拉格雷相比氯吡格雷（TRITON试验）25和替卡格雷（PLATO研究）而言26，对减少心血管疾病的影响甚至更大。4
16、抗高血压治疗血管紧张素II是一种促炎症细胞因子和ROS系统激动剂。阻断血管紧张肽II已被证明能减少动脉粥样硬化试验动物的炎症迹象27。肾素-血管紧张素系统（RAS）的抑制也改善内皮功能。类似HOPE和ONTARGET研究的临床试验表明，血管紧张素II的降压作用与通过稳定斑块作用所产生的冠心病事件的减少率不成比例28-29。最近的临床试验证实，卩-阻滞剂可以降低急性心肌梗死复发，心源性猝死和急性心肌梗死患者的总病死率30，其通过降低心率和血流速度从而减少湍流和下壁的压力。最近的一项荟萃分析表明，卩-受体阻滞剂可延缓动脉粥样硬化的进展31。5 其他抗动脉粥样硬化的治疗使用烟酸降低LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）,同时提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的治疗方法最近得到重新的重视。鉴于心血管疾病的风险和HDL-C之间的强烈的反比关系32，烟酸能够降低冠心病发病
