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1、双磷酸盐注射液比较通用名称伊班膦酸钠注射液帕米膦酸二钠注射液帕米膦酸二钠葡萄糖注射液氯膦酸二钠注射液唑来膦酸注射液英文名称IbandronatesodiumPamidronateDisodiumInjectionPamidronateDisodiumandGlucoseInjectionDisodiumClodronateInjection（Bonefos）ZoledronicAcidInjection化学名（1-羟基-3-（甲基戊基氨基）丙叉）二膦酸单钠盐3-氨基-1-羟基丙亚基-1,1-二磷酸二钠3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸二钠五水合物二氯亚甲基二膦酸二钠四水合物1-羟基-2-
2、（1-咪唑基）亚乙基-1,1-二膦酸一水合物。结构式HOOH0卜0母0时H弘HHOONH&4卫疔H0HSoNa4-.5H2OciaKaOni卜。附oa分子式CgH22O7NP2NaC3H9NNa2O7P2C3H9NNa2O7P2CH2Ci2Na2O6P24H2OC5H10N2O7P2H2O分子量341.21279.03279.03360.92290.11CAS.NO.138844-81-257248-88-157248-88-122560-50-5118072-93-8原研公司BoethringerMannheimCiba-Geigy（瑞士）南京正大天晴制药有限公司BayerScheringP
3、harmacy（芬兰）NovartisPharmaSteinAG首次上市国家及时间1996德国、奥地利1989英国2004中国1987意大利2000加拿大主要成份伊班膦酸钠帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠氯膦酸二钠唑来膦酸物化性质无色澄明液体一无色的澄明液体无色的澄明液体无色的澄明液体无色的澄明液体规格1ml:1mg2ml:2mg（以伊班膦酸计）15mg:5ml（以无水物计）250ml:30mg（无水帕米膦酸二钠）和12.5g葡萄糖300mg/5ml（以无水帕米膦酸二钠）4mg:5ml（以无水唑来膦酸计）适应症丄千m-qr-,AZAz-A-JBEL恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。恶性肿
4、瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。适用于伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症：用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起静脉用氯膦酸二钠适用于治疗恶性肿瘤引起的咼钙血症。的骨痛。用法用量本品用于咼钙血症：在用治疗骨转移性疼痛：临用前稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或5%葡萄糖液中。静脉缓慢滴注4小时以上，浓度不得超过15mg/125ml，滴速1-30mg/2h。一次用药30-60mg。治疗咼血钙血症：应严格按照血钙浓度，在医生指导下酌情用药。血钙3.0mmol/L或mg%4.0mmol/L或mg%16.0时，剂量为15-30mg;血钙3.0-3.5mmol
5、/L或mg%为12.0-14.0时，剂量为缓慢静脉滴注。治疗骨转移性疼痛：每次250ml或遵医嘱，滴速3mmol/L或后，不冋患者维持临床可接受的血清钙浓度的时间长短有显著差异。必要12mg/dl），可单剂量给予4mg;中度咼血钙的病人（经白蛋白纠正后血钙3mmol/L/12mg/dl）,2mg即为有效剂量；国外临床研究最咼剂16mg,时可重复输注以控制血清钙水平，或选择口服氯膦酸二钠治疗。氯膦酸二钠静脉输注时，每日剂量为300mg（1支5ml安瓿），用500ml盐水但次剂量并未使疗效进一步增加。在多数病人升（9mg/ml氯化钠）或5%葡萄糖（50mg/ml）溶液高的血清钙水平在7d内稀释。配
6、制好的溶液的输降至正常范围。在给药2-4mg的病人，复发（经注时间应至少超过2小|时，连续输注几天直至达白蛋白纠正的血钙水平到正常血钙水平，通常在再次升咼3mmol/L）的平均天数为18-19d。在5天内即可实现。正常情况下，这种连续治疗不应给药达6mg的病人，复发的平均天数为26d。应将本品稀释于不含钙离超过7天。肾衰患者：建议按照下述方法减少剂量：肾衰程度为轻度（肌子的0.9%生理盐水或酐清除率为50-80药理50%葡萄糖溶液500-700ml中，静脉缓慢滴注，滴注时间不少于2h。一般情况下本品只做一次使用。在高钙血症复发或疗效不好的病人可考虑再次给药治疗。本品用于治疗骨痛：4mg稀释于不
7、含钙离子的0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液500ml,滴注时间不少于4h。90mg。本品为双膦酸类药物，是一种强效的破骨细胞性骨吸收抑制剂。在体外，它ml/min）时，剂量减少25%;肾衰程度为中度（肌酐清除率为12-50ml/min）时，剂量减少25-50%;肾衰程度为重度（肌酐清除率为12ml/min）时，剂量减少50%。氯膦酸二钠用于治疗骨本品为双膦酸盐类骨吸收抑制剂，可能主要通过与骨内羟磷灰石结合，抑制羟磷灰石的溶解和形成，从而产生抗骨吸收作用。其作用机理可能还与本品直接改变破骨细胞形态学或直接抑制成骨细胞介导的细胞因子等有关。本品为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的
8、溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的咼钙血症。与羟磷灰石晶体精密结合并抑制这些晶体溶解。在体内，它可与骨矿物质结合，对破骨细胞性骨吸收具有一定的作用。本品能够抑制破骨细胞前体附着骨并抑制其转化为成熟的、有功能的破骨细胞。无论在体内和体外，与骨结合的双磷酸盐的局部和直接抗骨吸收效应是其主要作用模式。实验研究表明，在直接或移植肿瘤细胞之前或同时给药，帕米骼疾病。氯膦酸二钠注射液的活性成份为氯膦酸二钠。氯膦酸盐在化学上属双膦酸盐，是天然焦磷酸盐的一种类似物。氯膦酸盐与含矿物组织如骨骼具有强的亲和性，可抑制这些组织中
9、可能由恶性肿瘤引起的异常增强的骨吸收。因此，患者在氯膦酸二钠治疗期间，升高的血清钙浓度下降，骨折危险也降低。唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来磷酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞凋亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。唑来磷酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。膦酸二钠均可抑制肿瘤引起的骨溶解。本品抑制肿瘤引起的高钙血症作用表现为如下生物化学改变：血清钙和磷酸盐降低，继而尿中钙，磷酸盐和羟脯氨酸水平降低。高钙血症可导致细胞外液容量减少和肾小球滤过率（GFR）降低。帕米膦酸二钠可通过控制高
10、钙血症，改善大多数病人的肾小球滤过率并降低其升高的血清肌酐水平。在乳腺癌溶骨性骨转移和多发性骨髓瘤骨质溶解的病人，通过临床实验观察发现，帕米膦酸二钠可防止或延缓病人的骨并发症及相关治疗（高钙血症、骨折发生、接受放疗和骨科手术治疗）并减轻骨痛，与正规抗癌治疗方案联合应用时，帕米膦酸二钠可延缓骨转移的进展。另一方面，已证实对细胞毒和激素治疗无效的溶骨性骨转移，影象学可i以表明其疾病处于稳定或硬化状态，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用|于治疗癌症所致的高钙血症。毒理体内试验中，伊班膦酸能预
11、防因性腺功能丧失、维甲酸类化合物、肿瘤或肿瘤提取物引起的骨质破坏。通过对Ca45的代谢动力学研究和试验中观察到与骨结合的带放射性标记四环素从骨骼中的释放，证实了伊班膦酸能抑制骨的内源性重吸收。当伊班膦酸的剂量远咼于药理学有效剂量时，对成骨过程无任何影响。研究表明，伊班膦酸抑制肿瘤引起的溶骨现象、尤其对肿瘤性高钙血症的临床治疗特点是能使血钙水平和尿钙排泄下降。对大鼠神经系统、呼吸、血压无明显影响，但可使大鼠心电图出现Q-T间期延长，大剂量也会导致P-R间期延长。对大鼠神经系统、呼吸、血压无明显影响，但可使大鼠心电图出现Q-T间期延长，大剂量也会导致P-R间期延长。小鼠和大鼠的急性毒性的临床征象包
12、括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小种猪，240mg/kg静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性，可能是由低钙血症引起。毒性研究发现，氯膦酸盐会影响下述器官（括号内是观察到的变化）：骨骼（与氯膦酸盐药理作用有关的硬化）、胃肠道（刺激）、血液（淋巴细胞减少、对止血的影响）、肾脏（肾小管扩张、蛋白尿）、及肝脏（血清转氨酶水平升高）。动物研究中，氯膦酸盐没有损伤胎儿，但高剂量可使雄性动物的生冃力降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变，该变化与遗传毒性：本品Ames细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为
13、阴性。生殖毒性：雌性大鼠从交配前15天至怀孕期结束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的0.07、0.2和1.2倍），高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降。中剂量和咼剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降。所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双|磷酸类药物共有的作用。氯膦酸盐的药理作用有关。氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。大鼠和小鼠研究中没有观察到致癌作用。雌性大鼠怀孕期间皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的1.2、2.4或4.8倍），中、高齐剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。咼剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全，骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小、小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形。本试验中咼剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最咼药物暴露水平。妊娠家兔皮下给予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人静脉注射4mg时的0.5倍），未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组
