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1、绪绪 论论 第一章第一章第一章第一章 绪绪 论论第一节第一节 药物制成剂型的意义药物制成剂型的意义第二节第二节 药物制剂的发展概况药物制剂的发展概况第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重的重要性要性第一节第一节 药物制成剂型的意义药物制成剂型的意义一、药物剂型的重要性一、药物剂型的重要性任何药物在供临床使用前都必须制成适合治疗或预防的应用形式，称为药物剂型（简称剂型）。剂型作为药物应用于人体的最终形式，对药物发挥药效起着极为重要的作用，表现在下以几个方面：1药物剂型适应不同的临床要求2药物剂型适应药物性质要求3药物剂型可以改变药物的生物利用度或改变作用性质4药物
2、制成不同剂型可以降低或消除药物的毒副作用5某些药物剂型具有靶向作用第一节第一节 药物制成剂型的意义药物制成剂型的意义二、药物制剂制备工艺的重要性二、药物制剂制备工艺的重要性药物制剂是依据药典或药政部门批准的质量标准，将药物制成适合临床需要的剂型。药物制剂生产过程是在GMP法规指导下涉及药品生产的各规范操作单元有机联合作业的过程。相同的药物制剂可以因为选择的工艺路线或工艺条件不同而对药物制剂的疗效、稳定性产生影响。一方面，药物制剂过程原料药物的晶型、药物粒子大小等可以直接影响药物体内释放，进而影响药物体内吸收，影响疗效。例如抗真菌药物灰磺霉素，制成普通片剂药物经过一般粉碎成细粉后进行制粒压片，吸
3、收少、疗效低，进行微粉化（粒径5m）处理，溶出快，生物利用度高，疗效好；第一节第一节 药物制成剂型的意义药物制成剂型的意义另一方面，由于生产工艺不同而使操作单元有所不同，也可能影响药物制剂质量及进入人体后的释放。例如螺旋藻片剂，由于原料中含有大量黏液细胞，采用一般静态干燥后，难粉碎，同时压片时流动性差，易产生粘冲，造成外观不佳，剂量不准，而采用原料直接喷雾干燥制成粉末，加乳糖直接压片，流动性好，片面佳。再有生产过程工艺条件控制也直接影响药物制剂的质量。第二节第二节 药物制剂的发展概况药物制剂的发展概况药物制剂在传统制剂如中药制剂、格林制剂等基础上发展起来，并随着合成药物及其他科学技术的发展而发
4、展，不断出现适合治疗需要的新剂型。因而第一代药物制剂是简单加工供口服或外用的膏、丹、丸、散及液体等制剂。随着工业革命出现，蒸气机的发明，使药物制剂机械化生产成为了可能，产生了第二代药物制剂，如片剂、胶囊剂、注射剂、乳膏剂、栓剂、气雾剂等剂型。高分子材料科学的发展以及医学研究的不断深入，出现了第三代药物制剂缓释和控释制剂，这类制剂改变了以往剂型频繁给药、血药浓度不稳定的缺点，提高了病人的治疗依从性，减少毒副作用，从而提高治疗效果。第二节第二节 药物制剂的发展概况药物制剂的发展概况固体分散技术，微囊技术等新技术的出现，发展了第四代药物制剂，靶向制剂，可以使药物浓集于靶组织、靶器官、靶细胞，提高疗效
5、的同时降低全身毒副作用。而反映时辰生物技术与生理节律的脉冲式给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药量的自调式给药，即在发病高峰时期体内自动释药给药系统，被认为是第五代药物制剂。正在孕育的随症自动调控个体给药系统可以称为第六代。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性一、药品质量的重要性一、药品质量的重要性药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症或者功能主治、用法用量的物质。药品是关系人民生命安危的特殊商品，具有一般商品所没有的特性，就是表现出质量极其重要性。质量好的药品，可以治病救人，劣质的药品，轻则贻误病情，重
6、则危及生命。国家通过法律对药品质量进行严格控制，以保证合格药品应用人体。合格药品必须达到：第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性1安全性 表现在患者使用药品以后，不良反应小，毒副作用小。2有效性 表现在病患者使用药品后，对疾病能够起到治疗作用。3稳定性 表现在药品在有效期内，能够保持稳定，符合国家规定要求。4均一性 表现在药品的每一个最小使用单元成分含量是均一的。5合法性 药品的质量必须符合国家标准，只有符合法定标准并经批准生产或进口、产品检验合格，方可销售、使用。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性药品
7、生产是指将原料加工制备成能供医疗应用的形式的过程。药品生产是一个十分复杂的过程，从原料进厂到成品制造出来并出厂，涉及许多生产环节和管理，任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量的不合格。保证药品质量，必须在药品生产全过程进行控制和管理。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性二、二、GMPGMP简介简介1.GMP的产生和发展GMP是英文“Good Manufacturing Practice”的缩写。中文译为“药品生产质量管理规范”也称“良好的生产规范”。2.我国GMP推进过程3.GMP主要内容 GMP是指从负责药品质量控制的人员和生产操作人员的素质到药
8、品生产厂房、设施、设备、生产管理、工艺卫生、物料管理、质量控制、成品储存和销售的一套保证药品质量的科学管理体系。其基本点是保证药品质量，防止差错、混淆、污染和交叉污染。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性其基本内容包括制药企业机构设立和人员素质、厂房、设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告等。GMP适用药品生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。主要的内容概括起来有以下几个方面，要有：合适的生产厂房、设施、设备合适的原辅料和包装材料经过验证的生产方法和生产工艺训练有素的生产人员、管理人员
9、完善的售后服务严格地管理制度第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性三、制剂生产与三、制剂生产与GMPGMP（一）GMP对厂房与设施、设备要求厂房、设施与设备是药剂生产的手段和物质基础。在厂房的规划、设施、设备设计和选型中要严格按GMP规范要求，以确保其能适应药品生产操作和管理特点，满足工艺、卫生及环境要求，保证生产药品质量。1.厂址选择新建药厂或易地改造项目均需进行此项工作。选择时严格按国家的有关规定、规范执行，遵循有利生产、方便生活、节省投资、环保等原则，厂址应设在自然环境好、水源充足、水质符合要求、空气污染小、动力供应保证、交通便利、适宜长远发展
10、的地区。设置有洁净室（区）的厂房与交通主干道间距宜在50m以上。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性2.厂区总体规划 GMP第八条明确指出，厂区、行政、生活和辅助区总体布局合理，不得互相妨碍。总体原则是：流程合理，卫生可控，运输方便，道路规整，厂容美观。洁净厂房和与之相关的建筑组成生产区，一般生产区厂房、仓储、锅炉房、三废处理站等组成辅助区，办公楼等行政用房、食堂、普通浴室等生活设施组成行政和生活区。各区布局和设置，除符合相应功能要求外，还应做到划分明确，易于识别，间隔清晰，衔接合理，组合方便，并且所占面积比例恰当。第三节第三节 药物制剂生产过程实
11、施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性3生产厂房布局生产厂房包括一般生产区和有空气洁净级别要求的洁净室（区），应符合GMP要求。一般遵循以下原则：（1）厂房按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局，做到人流、物流分开，工艺流畅，不交叉，不互相妨碍。（2）制剂车间除具有生产的各工艺用室外，还应配套足够面积的生产辅助用室，包括有原料暂存室（区）、称量室、备料室，中间产品、内包装材料、外包装材料等各自暂存室（区）、洁具室、工具清洗间、工具存放间，工作服的洗涤、整理、保管室，并配有制水间，空调机房，配电房等。高度一般2.7米左右。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMP
12、GMP的重要性的重要性（3）在满足工艺条件的前提下，洁净级别高低房间按以下原则布置：洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员较少到达的地方。不同洁净级别要求的洁净室（区）宜按洁净级别等级要求的高低由里向外布置，并保持空气洁净级别不同的相邻房间的静压差大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10 Pa，并有指示压差的装置。空气洁净级别相同的洁净室（区）宜相对集中。除特殊规定外，一般洁净室温度控制在18-26，相对湿度4565。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性4厂房设施（1）厂房应有人员和物料净化系统。（2）洁净室内安装的水池、地漏不得对药物产
13、生污染。（3）洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，人流、物流走向合理。（4）厂房必要时应有防尘装置。（5）厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性5制剂生产设备 设备是药品生产中物料投入到转化成产品的工具和载体。药品质量的最终形成通过生产而完成，也就是药品生产质量的保证很大程度上依赖设备系统的支持，故而设备的设计、选型、安装显得极其重要，应满足工艺流程，方便操作和维护，有利于清洁，具体要求有：（1）设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维护、保养，并能防止差错和减少污
14、染。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（2）设备内表面平整、光滑，无死角及砂眼，易于清洗、消毒和灭菌，耐腐蚀，不与药物发生化学反应，不释放微粒，不吸附药物，消毒和灭菌后不变形、不变质，设备的传动部件要密封良好，防止润滑油、冷却剂等泄漏时对原料、半成品、成品和包装材料造成污染。（3）生产中发尘量大的设备（如粉碎、过筛、混合、干燥、制粒、包衣等设备）应设计或选用自身除尘能力强、密封性能好的设备，必要时局部加设防尘、捕尘装置设施。（4）与药物直接接触气体（干燥用空气、压缩空气、惰性气体）均应设置净化装置，净化后气体所含微粒和微生物应符合规定空气洁净度要
15、求，排放气体必须过滤，出风口应有防止空气倒灌装置。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（5）纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所选材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道应规定清洗、灭菌周期。（6）对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，一般做到动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB。（7）凡生产、加工、包装下列特殊药品的设备必须专用：第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性青霉素类等高致敏性药品；避孕药品；-内酰胺结构类药品；
16、放射性药品；卡介苗和结核菌素；激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备，不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证；生物制品生产过程中，使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用；芽孢菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备；以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品；毒性药材和重金属矿物药材。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（8）制药设备安装、保养操作，不得影响生产及质量（包括距离、位置、设备控制工作台的设计等应符合人体工程学原理）。（9）制药设备应定期进行清洗、消毒、灭菌，清洗、消毒、灭菌过程及检查应有记录并予以保存。无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学检验。经灭菌的设备应在三天内使用。某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后要按清洗规程全面清洗一次。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（10）设备的管理药品生产企业
