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1、病毒性心肌炎病因、发病机制、病毒性心肌炎病因、发病机制、诊断与治疗诊断与治疗VMC发病率发病率 Ped Clin North Am，2004，51（6）：）：16531677 19921999 瑞典瑞典 猝死猝死181例例 VMC占占10.5%19781993 意大利意大利 猝死猝死163例例 VMC占占7.5%吉林省吉林省 某县暴发流行某县暴发流行 上海儿科研究所上海儿科研究所 4年年 500余例余例 VMC与病毒感染与病毒感染280只小鼠分为只小鼠分为7组，每组组，每组40只，只，7、14、21、28天各处死天各处死10只。只。死亡高峰死亡高峰 718天天病毒滴度：病毒滴度：PFU（空斑形
2、成试验）（空斑形成试验）高峰在高峰在710天，天，21天即转阴天即转阴病毒滴度与病理积分：病毒滴度与病理积分：7天以内呈直线正相关，天以内呈直线正相关，14天后无相关性天后无相关性病理积分高峰病理积分高峰1021天，恢复正常在天，恢复正常在30天天说明早期主要原因是病毒感染说明早期主要原因是病毒感染 20002000年年 重庆重庆 116 116例例VMC CVB 51VMC CVB 51例（例（43.9%43.9%）流感病毒）流感病毒1515例例（12.9%12.9%）腺病毒）腺病毒8 8例（例（6.9%6.9%）麻疹病毒）麻疹病毒7 7例（例（6.0%6.0%）CMV3CMV3例例（2.6
3、%2.6%）疱疹病毒）疱疹病毒2 2例（例（1.7%1.7%）近年来手足口病（肠道病毒近年来手足口病（肠道病毒7171型）轮状病毒心肌炎显著增多型）轮状病毒心肌炎显著增多PCR与与CoxB IgM 对比对比145例临床诊断为例临床诊断为VMC，60名健康儿童名健康儿童CVB3IgM阳性阳性例数（例数（%）CVB3IgM阴性阴性例数（例数（%）合合计计CVB3RNA阳性阳性55（82.1）12（17.9）67（46.2）CVB3RNA阴性阴性16（20.5）62（79.5）78（53.8）合合计计71（49.0）74（51.0）145二者一致，二者一致，117/145 占占86.9%病毒起作用病
4、毒起作用补体促衰变因子（补体促衰变因子（DAF）柯萨奇病毒和腺病毒基因手体（柯萨奇病毒和腺病毒基因手体（CAR）柯萨奇病毒蛋白酶柯萨奇病毒蛋白酶2A：分解抗肌萎缩蛋白，分解抗肌萎缩蛋白，损伤心肌细胞骨架结构，影响心功能。损伤心肌细胞骨架结构，影响心功能。免疫介导的心肌损伤免疫介导的心肌损伤非特异性免疫增强非特异性免疫增强特异性特异性T淋巴细胞增殖、活化、细胞因子、淋巴细胞增殖、活化、细胞因子、黏附分子，既有利于病毒清除，又造成心黏附分子，既有利于病毒清除，又造成心肌炎症和免疫损伤。肌炎症和免疫损伤。细胞免疫包括细胞免疫包括T淋巴细胞、淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞、巨噬细胞。细胞。714天天 T
5、细胞、细胞、NK细胞分泌穿孔素、细胞分泌穿孔素、溶解细胞，分泌溶解细胞，分泌IFN-r杀伤性杀伤性T淋巴细胞（淋巴细胞（CTL）通过穿孔素（通过穿孔素（PFP）颗粒酶（）颗粒酶（GIM）溶解靶）溶解靶细胞。细胞。CTL通过通过Fas/FasL导致心肌细胞凋亡导致心肌细胞凋亡诱导产生自身免疫反应、自身反应性抗体。诱导产生自身免疫反应、自身反应性抗体。肌凝蛋白和抗心肌肌凝蛋白自身抗体与病肌凝蛋白和抗心肌肌凝蛋白自身抗体与病毒性心肌炎有关。毒性心肌炎有关。180只小鼠制成只小鼠制成VMC模型，模型，6组组 正常对照组正常对照组病毒对照组病毒对照组IgG治疗组治疗组抗抗Fas抗体治疗组抗体治疗组抗抗F
6、asL抗体治疗组抗体治疗组抗穿孔素抗体治疗组抗穿孔素抗体治疗组结果结果CVB3小鼠小鼠Fas、FasmRNA、FasLmRNA、穿孔、穿孔素、穿孔素素、穿孔素mRNA、颗粒酶、颗粒酶、颗粒酶、颗粒酶mRNA、心、心肌活化肌活化Caspase（半胱氨酸活性的胞浆蛋白酶）（半胱氨酸活性的胞浆蛋白酶）蛋白及蛋白及mRNA、心肌活化、心肌活化NF-kB表达增加表达增加上述表达与心肌细胞凋亡率、心肌病毒滴度呈直上述表达与心肌细胞凋亡率、心肌病毒滴度呈直线正相关。线正相关。用中和型抗用中和型抗Fas单抗、抗单抗、抗FasL单抗、中和型抗穿单抗、中和型抗穿孔素抗体，可降低心肌细胞凋亡孔素抗体，可降低心肌细胞
7、凋亡l率、减少病毒复率、减少病毒复制。制。VMC与免疫与免疫 小鼠小鼠280只制成只制成CVB3VMC模型模型 胸腺、脾、外周血淋巴细胞和胸腺、脾、外周血淋巴细胞和T淋巴细胞亚群凋亡率淋巴细胞亚群凋亡率 正常小鼠有少量淋巴细胞凋亡和心肌细胞凋亡正常小鼠有少量淋巴细胞凋亡和心肌细胞凋亡 短时期应用激素，不增加淋巴细胞凋亡短时期应用激素，不增加淋巴细胞凋亡 VMC小鼠外周血和脾脏小鼠外周血和脾脏T淋巴细胞淋巴细胞CD3、CD4和和CD8下降下降 VMC患儿外周血患儿外周血T淋巴细胞凋亡增加淋巴细胞凋亡增加 小鼠外周血小鼠外周血T淋巴细胞凋亡率和心肌细胞凋亡率呈直线正淋巴细胞凋亡率和心肌细胞凋亡率呈
8、直线正相关相关 VMCVMC与抗心肌抗体与抗心肌抗体与抗心肌抗体与抗心肌抗体 -心磷脂抗体和线粒体抗体心磷脂抗体和线粒体抗体心磷脂抗体和线粒体抗体心磷脂抗体和线粒体抗体 病毒性心肌炎病毒性心肌炎ACA阳性高于心脏扩大、心功能降低、心阳性高于心脏扩大、心功能降低、心电图显著异常、电图显著异常、CKMB增高、增高、CTNI增高。增高。治疗后一个月治疗后一个月ACA显著下降显著下降 ACA阳性者阳性者SOD活力显著降低，与心功能有关活力显著降低，与心功能有关 ACA阳性率为阳性率为52.7%IgGIgAIgM总总阳性阳性VMC28（45.2%）19（30.6%）21（33.9%）48（77.4%）健
9、康健康组组1（2.5%）001（2.5%）VMC62例，健康儿童40例VMC与心肌细胞凋亡与坏死与心肌细胞凋亡与坏死FITC-AnnexinFITC-Annexin280280只小鼠制成只小鼠制成CoxBCoxB3 3VMCVMC模型，模型，8 8组每组组每组3030只只正常小鼠有极少量心肌细胞凋亡，正常小鼠有极少量心肌细胞凋亡，VMCVMC小鼠细胞凋亡增加。小鼠细胞凋亡增加。正常小鼠无心肌细胞坏死，正常小鼠无心肌细胞坏死，VMCVMC小鼠心肌细胞坏死增加。小鼠心肌细胞坏死增加。早期或中期应用激素均不影响小鼠心肌细胞凋亡早期或中期应用激素均不影响小鼠心肌细胞凋亡皮质激素减轻心肌细胞坏死，不影响
10、凋亡皮质激素减轻心肌细胞坏死，不影响凋亡坏死与凋亡高峰在发病坏死与凋亡高峰在发病10-2010-20天天坏死与凋亡与心肌病理积分呈直线正相关坏死与凋亡与心肌病理积分呈直线正相关外周血淋巴细胞凋亡增加外周血淋巴细胞凋亡增加VMC与氧自由基与氧自由基120只小鼠建立只小鼠建立CoxBCoxB3 3VMCVMC模型模型检查检查SODSOD、MDAMDA、GSH-PxGSH-Px感染感染1010天后，天后，SODSOD、GSH GSH下降，下降，MDAMDA升高，升高，3030天恢复。天恢复。MDAMDA与心肌病理积分、与心肌病理积分、CK-MBCK-MB正相关，与演变一致，与正相关，与演变一致，与E
11、FEF、FSFS呈负相关。呈负相关。MDAMDA是反映氧自由基最敏感指标是反映氧自由基最敏感指标MDAMDA与心肌细胞凋亡与心肌细胞凋亡 心肌细胞凋亡：心肌细胞凋亡：3 3天出现天出现 14 14天上升天上升 28 28天正常天正常 MDA MDA：7 7天上升天上升 21 21天开始下降天开始下降VMC与基因调控与基因调控280只小鼠建立只小鼠建立CoxBCoxB3 3VMCVMC模型，分模型，分7 7组，每组组，每组4040只只c-Fosc-Fos蛋白和蛋白和c-FosmRNAc-FosmRNA表达增加表达增加BclBcl2 2和和BaxBax基因基因 Bcl Bcl2 2抑制心肌细胞凋亡
12、，对心肌细胞起保护作用抑制心肌细胞凋亡，对心肌细胞起保护作用 Bax Bax基因加速细胞凋亡。基因加速细胞凋亡。Bcl Bcl2 2和和BaxBax表达增加，表达增加，10-1410-14天达到高峰天达到高峰 Bcl Bcl2 2和和BaxBax和病理积分呈正相关和病理积分呈正相关Fas/FasLFas/FasL基因表达水平与心肌病理积分呈正相关基因表达水平与心肌病理积分呈正相关 FasmRNA FasmRNA表达于心肌细胞表达于心肌细胞 FasLmRNA FasLmRNA表达于淋巴细胞表达于淋巴细胞 细胞毒细胞毒T T细胞通过细胞通过Fas/FasLFas/FasL基因基因经路介导的心肌细基
13、因基因经路介导的心肌细胞凋亡与胞凋亡与VMCVMC发病过程有关发病过程有关 VMC与柯萨奇病毒与柯萨奇病毒-腺病毒受体腺病毒受体（CAR）是一种免疫球蛋白超家族是一种免疫球蛋白超家族细胞表面蛋白细胞表面蛋白CAR和细胞内的粘附分子和细胞内的粘附分子-1、神经细胞粘、神经细胞粘附分子相似，发挥抗原识别作用。附分子相似，发挥抗原识别作用。在心肌炎发展过程中，在心肌炎发展过程中，CAR增加增加VMC与细胞间粘附分子与细胞间粘附分子-1(ICAM-1)120只小鼠建立只小鼠建立CoxBCoxB3 3VMCVMC模型模型分分4 4组：正常对照、组：正常对照、VMCVMC、VMC+VMC+干扰素、干扰素、
14、VMC+VMC+黄芪，每组黄芪，每组3030只只检查检查 心肌细胞心肌细胞ICAM-1ICAM-1、细胞凋亡、心肌病理积分、细胞凋亡、心肌病理积分、TNF-TNF-均增高。均增高。结论：结论：ICAM-1 ICAM-1与心肌病理积分呈正相关，与心肌病理积分呈正相关，r=0.875r=0.875，1414天高峰天高峰 ICAM-1 ICAM-1与心肌细胞凋亡呈正相关，与心肌细胞凋亡呈正相关，r=0.883r=0.883，1414天高峰天高峰 ICAM-1 ICAM-1与与TNF-TNF-呈正相关呈正相关，r=0.783r=0.783，7 7天高峰天高峰 干扰素和黄芪可降低心肌细胞干扰素和黄芪可降
15、低心肌细胞ICAM-1ICAM-1的表达；心肌细胞的表达；心肌细胞凋亡率、凋亡率、TNF-TNF-、心肌病理积分干扰素疗效高于黄芪、心肌病理积分干扰素疗效高于黄芪 ICAM-1 ICAM-1参与参与VMCVMC发生与发展发生与发展VMC细胞外信号调节酶细胞外信号调节酶1和和2（ERK1，ERK2）CVB3感染心肌后，触发感染心肌后，触发ERK1和和ERK2信号的信号的激活心肌中的激活心肌中的ERK1和和ERK2的活性增强，促进病的活性增强，促进病毒大量复制，使心肌发生炎症和高浓度的病毒滴毒大量复制，使心肌发生炎症和高浓度的病毒滴度。度。病毒可以通过参与宿主细胞的病毒可以通过参与宿主细胞的ERK
16、1和和ERK2信信号传导途径以扩大自身复制。号传导途径以扩大自身复制。VMC与细胞蛋白酶与细胞蛋白酶2ACVB3感染心肌细胞后，感染心肌细胞后，CVB蛋白酶蛋白酶2A可分解抗可分解抗肌萎缩蛋白复合物，进而损伤心肌细胞骨架结构，肌萎缩蛋白复合物，进而损伤心肌细胞骨架结构，导致心肌形态和功能障碍。导致心肌形态和功能障碍。细胞蛋白酶细胞蛋白酶2A分解抗肌萎缩蛋白在分解抗肌萎缩蛋白在VMC发生发展发生发展中起重要作用。中起重要作用。VMC与细胞因子增加与细胞因子增加IL-1，2，6，12；可溶性可溶性IL-2受体（受体（sIL2R）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF-）：与）：与CK-MB呈正相关，呈正相关，与与EF呈呈负负相关相关降降钙素基因相关素基因相关肽IFN-：参与：参与VMC的的发生与生与发展展IL-1与与CK-MB呈正相关呈正相关sIL2R与与CK-MB呈正相关，呈正相关，与与EF呈呈负负相关相关IL-6mRNA增高，用增高，用IL-6抗体使病理抗体使病理变变化加重，死化加重，死亡率上升，病毒滴度升高亡率上升，病毒滴度升高VMC与穿孔素颗粒酶与穿孔素颗粒酶建立建立VMC小鼠模型小鼠
