缩合试剂专题汇报

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1、缩合试剂专题汇报研究制定创新和优秀药品、医疗器械产品目录。加大对创新产品的宣传力度,增强临床医生与人民群众对具有自主知识产权医药产品的认同度。通过首台(套)重大技术装备保险补偿试点工作,支持符合条件的高端医疗装备应用推广,继续推动实施创新医疗器械产品应用示范工程(包括十百千万工程等),在部分省市开展大型医疗设备配置试点。进一步加大创新医疗器械产品推广力度,在不同层次的医疗机构开展试点示范应用。鼓励医药企业与大型医院合作建设创新药品、医疗器械示范应用基地、培训中心,形成示范应用临床评价技术创新辐射推广的良性循环。一、 多肽合成试剂行业发展概况(一)酰胺键及其应用酰胺键广泛存在于自然界与人工合成的

2、化合物中,其不但是自然界中最重要的化学键之一,也是有机合成化学中最基本的化学键之一。酰胺键亦是多肽药物、众多小分子化学药物的基本结构,是维持药物分子骨架、保持药物活性必不可少的基础单元。据统计,约有四分之一的药物和三分之二的候选药物含有酰胺键,同时酰胺键的形成反应是药物合成过程中应用最为广泛的有机化学反应。(二)酰胺键合成的传统方法酰胺键(-CO-NH-)是一分子羧酸中的羧基(-COOH)与另一分子中的氨基(-NH2)经过脱水缩合反应而形成的化学键。合成酰胺键最理想的方法是羧酸和胺直接缩合,同时产生唯一的副产物水。然而,这种理想的方法并不可行,因为这样进行时会得到羧酸质子迁移至胺上,形成稳定的

3、羧酸根铵盐;而且只有在高温或微波照射等较强反应条件下,才有可能发生缩合反应形成酰胺键,并且新形成的酰胺键极易受到水解反应的影响,重新形成羧酸铵根盐。但高温或微波照射等较强反应条件往往不适合于有机合成、药物制备,因为高温以及微波照射条件有可能会破坏氨基官能团的分子结构,使其失去原本的功能,因此,该种方法在有机合成、药物制备领域早已不被使用。理论上,可以利用化学合成方法通过活化氨基与羧基反应生成酰胺键或者通过活化羧基与氨基进行反应形成酰胺键。但由于氨基太活泼,更容易与活化后的羧基进行反应,因此保护氨基、活化羧基形成酰胺键是应用最为广泛的方法之一,该方法的基本原理为将羧基上的-OH转化成良好的离去基

4、团,然后再和胺作用形成酰胺键,离去基团可以是酰卤化物、酰基叠氮物、活性脂、酸酐等。1、酰胺键合成酰卤法将羧酸转化成相应的酰卤,再与胺反应是酰胺键合成最古老的方法之一。该方法反应速率很快,即使对那些位阻较大的底物,也能获得比较好的反应效果。但本方法会产生氯化氢,容易破坏底物中对酸敏感的基团,且由于酰氯十分活泼甚至活性过强,容易发生很多副反应,易消旋,因此,这种合成酰胺键的方法目前很少被应用。2、酰胺键合成酰基叠氮法用羧酸衍生的酰基叠氮物与胺反应形成酰胺键应用较早,该方法最大的优点是生成的产物消旋化程度较小且对水及其他亲核试剂较为稳定,且能在液相法中用于大片段的合成,十分温和。但酰基叠氮反应活性低

5、,对于位阻大且亲核性低的胺并不适用,且酰基叠氮中间体不稳定、产生的叠氮酸有毒、制备步骤繁琐,也因为这些缺点,酰基叠氮物形成酰胺键被其他方式替代,应用越来越少。3、酰胺键合成活性酯法活性酯法形成酰胺键是最常用的方法之一,该方法的优点在于能分离纯化得到结晶的纯品,而且比较稳定,能够放置保存,当其与胺发生反应的时候又可以保证足够的活性,可选择性的和胺结合,产生较少的副反应。但传统的活性酯法需要预先制备活性酯,且需要大批量生产,存在价格高、速率低等缺点。当前广泛使用的缩合剂如碳二亚胺型缩合剂、磷正离子型缩合剂、脲正离子型缩合剂等都是通过生成活性酯来形成酰胺键,相比传统的活性酯法需要预先制备或购买活性酯

6、,再胺解得到酰胺键,使用缩合剂后,缩合剂可以在反应中直接生成活性酯,可以大批量制作酰胺键,副产物更少,同时产率和反应速率均到了大幅度提升。4、酰胺键合成酸酐法酸酐法包括混合酸酐法和对称酸酐法,该方法通过将羧基制备成高活性对称/混合酸酐,酸酐制备好后,直接和胺进行缩合反应生成肽。酸酐法的优点是方法简单、反应速度快、比较容易得到高纯度的肽。但由于混合酸酐的活性很高,极不稳定,因此对反应条件要求较高,需要在低温、无水条件下进行,且生成产物易消旋化。且当混合酸酐同氨基组分反应时,除去所需要的正常产物外,还可能有第二酰化产物的生成。二、 蛋白质交联剂行业概况(一)蛋白质交联剂的价值与产品类型ADC是由抗

7、体、毒素和蛋白质交联剂组成的创新药物。其中,抗体是ADC的精准制导部件,将毒素分子带到肿瘤细胞;毒素是影响ADC活性的关键因素,也是主要用于杀伤肿瘤细胞的有效分子;蛋白质交联剂作为ADC药物的重要组成部分主要用于连接抗体与毒素,是ADC药物有效递送细胞毒性药物的基础,也是决定ADC产物毒性的关键因素。开发有效ADC药物的最大挑战之一是选择合适的蛋白质交联剂。蛋白质交联剂需要满足两个条件:(1)保持药物在血液循环中的稳定性;(2)到达肿瘤组织后在靶细胞中必须使药物有效释放。基于以上两点,目前正在临床评估的大多数ADC药物包含可裂解和不可裂解的两大类蛋白质交联剂。其中,可裂解蛋白质交联剂利用了血液

8、循环和癌细胞内之间的条件差异。低pH(酸性环境)、蛋白酶水解(溶酶体中存在某些特定蛋白酶)和还原环境(细胞质的高谷胱甘肽浓度)是用于肿瘤细胞内药物释放的一些细胞内特征。基于以上标准,可裂解蛋白质交联剂又包括三种类型:腙键、二硫键和肽类接头,每种连接子都有其相应的肿瘤特异性细胞内条件。不可裂解蛋白质交联剂依赖于抗体在溶酶体内完全降解。与可裂解蛋白质交联剂相比,不可裂解蛋白质交联剂只能在进入到靶细胞内后释放药物。所以,具有不可裂解蛋白质交联剂的抗体偶联药物必须要适当的内化和细胞内降解才能起作用。(二)蛋白质交联剂行业竞争格局全球蛋白质交联剂产品市场份额主要被ThermoFisherScientif

9、icInc、MerckKGaA、PerkinElmer,Inc、PromegaCorporation、GEHealthcare等国际知名厂商占据,国内从事蛋白质交联剂研发与生产的企业较少,如湖南华腾制药等。(三)多肽合成试剂市场规模1、多肽合成试剂的市场规模缩合试剂是多肽药物、小分子化学药物合成酰胺键时最核心、使用量最大的多肽合成试剂产品,是有机合成、药物制备领域常温下合成酰胺键的基础。单独使用保护试剂或手性消旋抑制试剂无法起到活化羧基、加速羧基和氨基进行缩合反应的效果,保护试剂和手性消旋抑制试剂仅在特定的反应类型中与缩合试剂搭配使用,因而应用于缩合反应中的保护试剂和手性消旋抑制试剂占比相对较

10、低。保护试剂与手性消旋抑制试剂在除缩合反应外的其他类型的反应中应用广泛,而以上两种产品在其他类型的反应中的应用与行业主要产品的目标市场不直接相关。通过公开渠道未获取到保护试剂与手性消旋抑制试剂的市场规模数据。虽然多肽合成试剂在小分子化学药、多肽药物合成酰胺键中发挥了至关重要的作用,但其在小分子化学药、多肽药物成本中占比并不高。据肽研社统计,2015年至2020年间,全球缩合试剂市场规模从4730亿元增长至5620亿元,年复合增长率为351%1。依靠离子型缩合试剂的驱动,预计2020年至2027年,全球缩合试剂市场规模将以721%的年复合增长率增长,到2027年全球缩合试剂市场规模将达到9150

11、亿元人民币。其中,碳二亚胺型缩合试剂因价格较低,是许多制药企业规模化生产的首选,但随着下游医药企业对原料质量标准的提高、创新药研发对研发效率要求的提升以及固相合成仪的广泛使用,离子型缩合试剂越来越受到下游医药企业的青睐。据统计,2020年全球碳二亚胺型缩合试剂市场规模为4870亿元,离子型缩合试剂市场规模为750亿元。虽然目前离子型缩合试剂市场规模明显低于碳二亚胺型缩合试剂的市场规模,但离子型缩合试剂的成长性明显高于碳二亚胺型缩合试剂,预计2020至2027年间,全球离子型缩合试剂市场规模将以1849%的年复合增长率增长,到2027年,全球离子型缩合试剂市场规模预计将达到2460亿元。2020

12、年,我国缩合试剂市场规模占全球多肽合成试剂市场的3078%,达1730亿元,过去5年的复合增长率为540%,成长性优于全球水平;预计2020年至2027年,我国缩合试剂市场将以962%的年复合增长率增长,到2027年,市场规模将达到3290亿元。其中,2015年至2020年间,我国碳二亚胺型缩合试剂市场规模年复合增长率为342%,预计2020-2027年,该市场将以361%年复合增长率增长,规模从2020年的1420亿元增长至2027年的1820亿人民币。离子型缩合试剂发展迅速,2020年的市场规模虽然仅为310亿人民币,但成长性良好,预计2020年至2027年,该市场将继续以约2490%的年

13、复合增长率增长,到2027年,预计市场规模将达到1470亿人民币。2、保护试剂和手性消旋抑制试剂的市场规模在多肽合成试剂领域,保护试剂和手性消旋抑制试剂仅在特定的缩合反应类型中与缩合试剂搭配使用,通过公开信息未查询到保护试剂和手性消旋抑制试剂的市场规模数据。(四)影响多肽合成试剂市场规模变动的因素多肽合成试剂作为多肽药物、小分子化学药物合成中,在构建酰胺键时发挥重要作用的专用化学试剂,其行业的发展与下游多肽药物、小分子化学药物的发展息息相关。1、小分子化学药市场蓬勃发展酰胺键良好的性能使它成为有机化学分支最普遍和最值得信赖的官能团之一,按酰胺键类别可将小分子化学药物分为内酰胺类原料药和酰胺基团

14、类原料药。内酰胺类原料药主要分为青霉素类、头孢类和非典型内酰胺类。其中,青霉素类的代表药物主要是青霉素、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林;头孢类的代表药物主要是头孢他啶、头孢呋辛、头孢曲松、头孢唑肟、头孢吡肟、头孢西丁等;非典型内酰胺类的代表药物是氨曲南。酰胺基团类原料药种类较多,可区分为常规药物和新药类。其中,常规药物的代表药物为对乙酰氨基酚、吲哚美辛、贝诺酯、苯妥英钠、奥卡西平、卡马西平、苯巴比妥钠、阿伐他汀、缬沙坦等;新药类代表药物为艾曲波帕、硼替佐米、伊沙佐米、舒尼替尼、西那卡塞、氯苯唑酸、利伐沙班、沙格列汀、卡非佐米、奈妥匹坦、来那度胺、泊马度胺、阿维巴坦钠和伊马替尼等。据统计,2021

15、年全球销售额前200的药物中,小分子化学药物共114种,多肽药物14种,单抗或蛋白类药物46种。114种小分子化学药物中,含一个及以上酰胺键的药物达73种,占比超过6404%。因此,酰胺键的合成是小分子化学药合成中最常见的化学反应之一。在全球各国加大医疗改革、控制医疗支出的背景下,小分子化学药在较长时间内仍然会占据市场主导地位。据统计,全球化学药市场规模已从2014年的8,48100亿美元增长至2019年的104万亿美元,并将于2023年达到119万亿美元。无论是药物研发阶段,还是商业化生产阶段,多肽合成试剂均是小分子化学药物中构建酰胺键时重要的专用化学试剂,因而全球化学药物较大的市场规模奠定

16、了多肽合成试剂产业发展的基础。2、多肽药物的研发已成为生命科学研究领域的一大热点多肽药物分子大小介于小分子化药和蛋白药物之间,巧妙地填补了小分子化药与蛋白药物之间的缺口,形成了其独特的生态位。相对于一般的小分子化药,多肽药物在生物活性、特异性等方面具有优势,尤其在治疗复杂疾病方面优势更加明显;相对于蛋白质药物,多肽药物具有相对较好的稳定性、纯度高、生产成本低等优势。总之,多肽药物在质量控制水平接近小分子化药,活性接近于蛋白质药物,兼具二者优点,更适用于解决小分子化药难以解决的复杂疾病,全球对高效低毒药物的需求确立了多肽药物研发的广阔市场。近年来,多肽药物更高的获批率和更短的研发周期带动了多肽药物的研发热情,推动多肽新药研发项目不断增加,具体表现为每年进入临床阶段和获批的多肽药物数量均呈现出快速上升的趋势,辉瑞、诺和诺德、默克、罗氏、礼来、诺华、拜耳等大型跨国制药企业,均加大了对多肽药物研发的投

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