《基因治疗药物产业发展前景预测与投资战略规划》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基因治疗药物产业发展前景预测与投资战略规划（18页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、基因治疗药物产业发展前景预测与投资战略规划一、 基因治疗行业上游上游是病毒载体的生产厂商。病毒载体的生产步骤包括：目的基因制备，病毒载体构建，重组病毒培养，重组病毒纯化（层析&过滤等），质量控制等环节，各环节涉及多种设备及试剂耗材。海外企业例如赛默飞，思拓凡等基本覆盖了病毒载体生产的全流程，我国基因治疗产业发展时间较短，但发展速度快，企业创新活跃度不断加强，整体产业链完整度不高，目前产品多集中在中游药物研发领域创新，对产业链上游的核心把控不强。国内企业在各环节上有所侧重，例如主营病毒载体构建的企业包括和元生物，药明生基，金斯瑞，诺唯赞等，重组病毒培养与纯化的企业包括宜明细胞等。上游的难点不仅仅
2、在于基因开发，病毒载体的生产面临诸多工艺壁垒及人才壁垒。病毒载体生产的上游（USP）难点包括：质粒是AAV的主要成本来源，如何减少瞬时转染所需的质粒数量以及提高转染效率；如何提高细胞培养密度，扩大产能。下游（DSP）主要难点在层析纯化环节，目前病毒载体DSP整体收率仅20-30%，难点在于USP中存在的空壳病毒（不含有治疗基因但会引起免疫反应），如何降低空壳率。正是由于病毒载体的工艺开发难度大，国内具备良好病毒经验、工艺背景和丰富生产管理经验的复合型人才极度稀缺。病毒载体的生产有很高的资金壁垒。CGTCDMO需重资产投入（数亿美元），才能建立符合cGMP标准的厂房及设备。病毒载体生产的各环节需
3、要的各类设备及试剂耗材，设备包括生物反应器，离心机，层析柱等，试剂耗材包括质粒、培养基、HEK293细胞等。我国基因治疗上游产业链环节创新较弱，虽有上海和元、北京五加和等基因治疗载体研发企业实现创新突破。然而，病毒载体生产所需的设备和试剂耗材基本依靠进口（这和其他IVD领域以及细胞治疗领域面临着同样的难题），成本更为高昂。二、 基因治疗行业发展概况（一）基因治疗概念基因治疗也称为细胞和基因治疗（CellandGeneTherapy，简称CGT，不包括未经基因修饰的干细胞等广义的细胞疗法），是一种利用基因治疗载体将外源的治疗性基因转导至细胞，再通过外源基因的转录和翻译，改变细胞原有基因表达以治疗
4、疾病的方法。其作用方式一般包括：用正常基因替代致病基因；使致病基因失活；导入新的或经过改造的基因。基因治疗药物主要包括基因治疗载体产品、基因修饰的细胞产品，以及具有特定功能的溶瘤病毒产品。目前临床试验阶段的基因治疗产品主要针对恶性肿瘤、罕见遗传性疾病等适应症。（二）基因治疗优势1、基因治疗为难治性疾病治疗提供新选择CGT疗法为某些传统疗法无效且难治的疾病提供了新的治疗选择。以急性淋巴细胞白血病（ALL）为例，ALL是一种起源于T系淋巴祖细胞的恶性肿瘤性疾病，原始细胞在骨髓异常增生聚集并抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少；原始细胞也可侵及髓外组织，引起相应病变。化疗通常是ALL的
5、第一步，旨在迅速、最大限度杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能。目前，联合化疗方案是治疗ALL的主要方法之一，尽管多数患者可以达到较好治疗效果，但仍有少部分患者化疗无效或化疗后复发患者。一般而言，对于复发难治性ALL患者缺乏治疗手段。2017年，FDA批准了诺华研发的药物Kymriah，成为全球首个获批的CAR-T产品，用于治疗难治或复发性B细胞前体急性淋巴细胞白血病，为化疗无效或复发的患者提供了新的治疗选择。2、基因治疗从根源治疗疾病，单次治疗带来长期疗效在生物体内，遗传信息的标准传递通常沿着DNARNA蛋白质而逐级传递。基因表达的产物通常是蛋白质，大多数疾病发生时也多表现为蛋白质水平的异常
6、。传统化药和大分子抗体药物旨在通过调节蛋白质的功能来治疗疾病，但CGT疗法往往直接靶向DNA，通过对DNA的调控来改变蛋白质的性状，实现从源头上对疾病的治疗，这使得彻底根治遗传性疾病成为可能。从根源治疗疾病也能实现单次治疗带来的长期疗效。3、基因治疗独特作用机制促成研发优势不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，CGT直接靶向DNA并发挥作用，因此对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势，例如在头颈鳞癌、结直肠癌和胰腺癌等许多恶性肿瘤中KRAS基因突变比例较高，但因KRAS表面光滑，完全位于胞内、与底物亲和力高、不同亚型同源性高等特征，导致靶向KRAS的药物进展缓慢，
7、而对KRAS基因突变位点的研究将可以解决KRAS蛋白难以成药这一难题。此外，核酸序列的设计与合成相对于传统小分子药物和抗体药物难度较小，在开发出安全高效的如载体优化递送系统之后，CGT开发难度降低，研发成功率更高。（三）基因治疗发展历史基因治疗与分子生物学、基因组学和基因编辑技术等基础科学的发展关联十分密切。自1953年DNA双螺旋结构模型提出后，相关理论研究和技术取得了巨大进步，为基因的研究及应用奠定了基础。1972年，Friedmann和Roblin首次提出基因治疗的概念；2003年，全球首个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液（商品名：今又生/Gendicine）在中国获批；2005年，
8、由腺病毒改造而来的溶瘤病毒治疗产品安柯瑞（Oncorine）在中国获批；2012年，基于AAV的基因治疗药物Glybera获EMA批准；2015年，Amgen的黑色素瘤治疗药物Imlygic成为FDA和EMA批准的首款溶瘤病毒治疗产品。2017年，美国SparkTherapeutics的基因疗法Luxturna获批，成为FDA批准的首款基于AAV的基因疗法；2017年，诺华的Kymriah成为全球首个获FDA批准的CAR-T产品；2017年至今，Yescarta、Tecartus、Breyanzi以及Abecma等多款药物获FDA批准。NMPA亦于2021年6月和9月批准中国首款CAR-T产品
9、奕凯达，以及中国首个1类新药CAR-T产品倍诺达。2022年6月，美国基因治疗企业KrystalBiotech向FDA递交了全球首个以HSV-1为载体的非溶瘤病毒类基因治疗产品VYJUVEKTM（KB103，bercolagenetelserpavec/B-vec）的生物制品许可申请，用于治疗营养不良型大疱性表皮松解症，该产品此前已获得FDA授予的再生医学先进疗法资格、快速通道资格和孤儿药资格以及欧洲EMA授予的快速审批和孤儿药资格。其期临床试验结果显示，在治疗6个月时，与安慰剂相比（22%），67%的KB103组受试者创口完全愈合；在治疗3个月时，与安慰剂相比（20%），71%的KB103组
10、受试者创口完全愈合；安全性方面，局部注射耐受性良好，大多数不良事件为轻度或重度，无药物相关的严重不良事件。2022年8月FDA已受理该申请。近年来，随着基础生命科学和前沿生物科技进步，全球创新药行业的发展逐步达到新的临界点。以基因疗法为代表的新一代精准医疗快速兴起，发展趋势明晰，对以小分子和大分子药物为主的创新药市场起到了重要的补充、迭代和开拓作用。近年来，部分重要的基因治疗药物已纳入美国、英国和日本等多个发达国家的医保体系。如同小分子药物和抗体药物引领生物医药的前两次产业变革，基因治疗将引领生物医药的第三次产业变革。三、 基因治疗行业基本风险特征（一）基因治疗行业科研投入风险基因治疗药物研发
11、拥有高度的技术依赖性。企业为生产出有效的基因治疗药物，需在设备原料与技术等方面进行巨大投入。然而，由于科研投入的产出具有较高的不确定性，研发结果难以预测，从而带来其生产研发极高的科研投入风险。（二）基因治疗行业产品风险基因治疗药物的技术开发与迭代将进一步提升产能，助推行业发展。然而，基因治疗行业从属于重症医疗，目前仍存在脱靶、治疗不佳以及长期用药安全性风险不确定等问题。若在治疗中出现严重状况，将面临严肃的医患关系，甚至引发社会性舆论打压。（三）基因治疗行业政策性风险鉴于技术自身的不成熟以及研究的不断深入，基因治疗药物研发在各国受到卫生药品当局的高度重视和监管。并且基因治疗产品在临床前申报、临床
12、注册等不同阶段所受约束的条件不同，导致从产品的研发、临床试验、审批到进入市场，程序严格，流程漫长，从而面临较大的政策性风险。（四）基因治疗行业伦理风险基因治疗药物的研发过程中，伦理风险不容忽视，理论上基因治疗既可以将基因转移到体细胞中，也可以转移到生殖细胞中，但生殖细胞基因治疗目前在国际上争议颇多，因此中国在内的许多国家禁止对胚胎的编辑研究，以防止由此带来的伦理风险。四、 溶瘤病毒行业发展概况（一）溶瘤病毒及溶瘤病毒疗法概念溶瘤病毒是一类天然的或经基因工程改造的，可选择性地在肿瘤组织内复制，进而杀伤肿瘤细胞，但对正常组织无杀伤作用的一类病毒。利用溶瘤病毒开发出的肿瘤治疗药物被称为溶瘤病毒药物。
13、溶瘤病毒疗法是基于病毒在肿瘤中的感染和复制来杀死肿瘤细胞的免疫疗法，溶瘤病毒疗法利用基因工程的手段对病毒进行改造，使其失去毒性并保留病毒的复制能力，靶向性递送到肿瘤细胞处，杀伤肿瘤细胞，达到治疗的目的。该疗法通常所使用的病毒包括疱疹病毒、腺病毒、痘苗病毒、呼肠孤病毒、细小病毒、新城疫病毒以及柯萨奇病毒，基因工程技术通常被用来修饰病毒以达到低毒性和靶向性。溶瘤病毒最为常见的应用是在实体瘤的单药或者多药组合治疗中，适应症包括黑色素瘤、乳腺癌和头颈部肿瘤等，未来有望成为实体瘤系统性治疗的重要一环。（二）溶瘤病毒疗法治疗的原理溶瘤病毒疗法治疗肿瘤的原理包括四个方面：（a）直接裂解肿瘤细胞。瘤内注射或者
14、静脉注射的溶瘤病毒感染肿瘤细胞并在其中繁殖，通过裂解肿瘤细胞从而释放大量损伤相关的分子模式（DAMP）和病原相关分子模式（PAMP）分子，刺激树突状细胞成熟相关的CD80、CD83、CD86表达；（b）T细胞致敏。成熟的树突状细胞提呈抗原并激活局部和远端T细胞，同时病毒感染导致干扰素的释放，刺激趋化因子的生成，增强T细胞对肿瘤部位的浸润；（c）先天免疫反应。被溶瘤病毒感染激活的辅助T细胞激活B细胞，表达针对肿瘤细胞的中和抗体，M1型巨噬细胞和NK细胞可以通过对中和抗体的识别杀灭肿瘤细胞，改善肿瘤内免疫抑制环境；（d）适应性免疫反应。被激活的细胞毒性T细胞通过抗原识别，靶向杀灭肿瘤细胞。（三）溶
15、瘤病毒技术发展历程溶瘤病毒的发展大致可分为野生病毒株发现应用阶段、基因改造病毒株研发阶段和基因插入及联合治疗增效阶段三个阶段。第一阶段（19041990年）：野生病毒株发现应用阶段。溶瘤病毒应用在临床上的探索和尝试始于19世纪末20世纪初，与病毒发现几乎同步，期间陆续有关病毒感染的肿瘤患者的病情缓解或痊愈的零星报道，并诞生了溶瘤病毒概念及相关研究。随后研究人员利用变异后的天然弱病毒株进行溶瘤治疗，在水痘病毒、麻疹病毒等野生型病毒或减毒毒株短期内展现出一定的抗肿瘤效果。然而，天然溶瘤病毒对肿瘤细胞杀伤能力有限，易激活宿主免疫系统被清除掉，研究人员难以有效控制病毒病原性。上世纪80年代初有效的化疗
16、药物的崛起后，溶瘤病毒研究则步入低谷。第二阶段（19912010年）：基因改造病毒株研发阶段。现代溶瘤病毒研究始于20世纪90年代。分子生物学和生物技术的发展使得重组病毒基因组改造技术逐渐成熟，溶瘤病毒在溶瘤效果、安全性及特异性方面都有了显著进步。1991年，人类首次对I型单纯疱疹病毒（HSV-1）进行胸苷激酶（Thymidinekinase，TK）敲除基因改造，针对癌症治疗的溶瘤病毒药物开始迅猛发展。1996年，基因改造的腺病毒ONYX-015进入I期临床试验。2003年，重组腺病毒-p53抗癌注射液（今又生）获得原CFDA批准，成为世界上首个获准的基因治疗癌症药物，2004年，非致病性的人肠道细胞病变孤儿病毒（entericcytopathichumanorphanvirus）Rigvir，在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤。2005年，重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞）在中国获批。然而这些产品的临床疗效并
