药监系统官方培训 体外诊断试剂申报资料常见问题汇总及解答-医疗器械审评中心 刘容枝

体外诊断试剂申报资料常见问题汇总及解答2017年3月北京CMDE 刘容枝涉及的内容体外诊断试剂注册申报形式：产品注册共16大项资料1延续注册变更注册2共8大项资料共6大项资料3问题的来源通知单问题通知单问日常咨询问题培训中的问题授课思路21按44号 按申报公告类型涵盖法规和技术性问题依据法规、规章国家及行业标准技术审查指导原则日常审评工作2016年IVD培训班收集问题情况综合班核酸班514个275个62016年IVD培训班收集问题情况7主要内容目录一二三四常见共性 产品注册 延续注册 变更申报问题汇总 常见问题 常见问题 常见问题注册申报资料情况注册申报资料情况变更申请资料情况注册单元产品分类产品命名常见问题调查汇总常见问题汇总分析常见问题汇总分析常见问题分析讨论指导原则8主要内容目录一二三四常见共性 产品注册 延续注册 变更申报问题汇总 常见问题 常见问题 常见问题注册申报资料情况注册申报资料情况变更申请资料情况注册单元产品分类产品命名常见问题调查汇总常见问题汇总分析常见问题汇总分析常见问题分析讨论指导原则9一、常见共性问题汇总注册单元5号令体外诊断试剂的注册单元应为单一试剂或者单一试剂盒，一个注册单元可以包括不同的包装规格。校准品、质控品可以与配合使用的体外诊断试剂合并申请注册，也可以单独申请注册。单一试剂盒是指用于完成某项或某一类检测所使用的所有试剂或部分试剂组合成的试剂盒存在形式。单一试剂是指组成试剂盒的所有以单独形式存在的试剂组份常以试剂盒的形式出现生化检测试剂 酶法（主要组成成分：缓冲液、4-氯酚、ATP、镁离子、甘油激酶、过氧化物酶、脂蛋白酯酶、4-氨基安替比林、甘油-3-磷酸氧化酶）胶体金产品 稀释液+试纸条核酸检测试剂血气检测试剂可见以单一试剂的形式出现生化检测试剂 化学发光（预期用途：用于激发化学发光反应）凝血相关检测 CaCl2（预期用途：用于测定活化的部分凝血活酶时间（APTT）或内源性凝血途径因子）抗体试剂 Ki-67抗体（预期用途：细胞中Ki-67抗原的定性检测）杂交探针同一注册单元的形式出现用于特定适应症或用途（限于对特定适应症有协同辅助诊断意义）可用同一产品名称检测之间相对独立互不干扰同一注册单元常见问题根据是否具有协同辅助诊断的意义判断肿瘤标记物联检药物代谢酶联检病原体联检 病原体抗原抗体 个体化用药 相关基因检测 其他高危、低危联检同一注册单元校准品、质控品校准品、质控品也可以作为单独的注册单元同一注册单元中可同时包括含校准品、质控品的试剂盒和不含校准品、质控品的试剂盒已获得批准的产品增加或删除质控品与校准品可以按照变更注册进行注册申报。一、常见共性问题汇总产品分类第一类第二类第三类 1.用于蛋白质检测的 1.微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）；1.与致病性病原体抗原、抗体2.用于糖类检测的；3.用于激素检测的；4.用于酶类检测的；5.用于酯类检测的；6.用于维生素检测的；7.用于无机离子检测的；8.用于药物及药物代谢物检测的；以及核酸等检测相关的；2.与血型、组织配型相关的；3.与人类基因检测相关的；4.与遗传性疾病相关的；5.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的；6.与治疗药物作用靶点检测相关的;2.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。9.用于自身抗体检测的；10.用于微生物鉴别或者药敏试验的；11.用于其他生理、生化或者免疫功能指标检测的7.与肿瘤标志物检测相关的;8.与变态反应（过敏原）相关的一、常见共性问题汇总产品分类依据：体外诊断试剂注册管理办法第十七二十条体外诊断试剂分类子目录食药监械管2013242号新研制产品分类途径：同三类申报分类界定关注：分类调整品种一、常见共性问题汇总产品命名5号令第二十一条 被测物+用途+方法 特殊：根据用途命名甲胎蛋白检测试剂盒（化学发光免疫分析法）可参考相关“分类子目录”国家标准及行业标准一、常见共性问题汇总产品命名 常见不规范通用名称：乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂（PCR法）-不应体现定性/定量HPV分型检测试剂（PCR法）-待测物应使用中文丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒-缺少方法学描述血糖快速检测试剂（*法）-“快速”为描述性语言大麻检测试剂盒（胶体金法）-被测物“大麻”表述不规范，应为四氢大麻酚酸。关于英文名称：境内无英文名称境外与原文一致一、常见共性问题汇总指导原则与医疗器械注册相关指导原则：截止2016年5月共计153项6840共45项试剂共38项诊断设备7项链接：http:/ 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016一、常见共性问题汇总指导原则已发布的三类指导原则HBV基因分型检测试剂HCV核酸检测试剂肿瘤标志物定量检测试剂流感病毒核酸、抗原检测试剂流式细胞仪配套用检测试剂HIV临床研究过敏原特异性IgE检测试剂雌激素和孕激素受体（免疫组化）检测试剂HBV核酸检测试剂结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂HPV基因分型检测试剂人红细胞反定型试剂HCV分型试剂病毒特异性IgM抗体检测Torch类抗体检测试剂药物滥用检测试剂结核分枝杆菌复合群耐药基因突变检测试剂恶性肿瘤突变基因检测试剂一、常见共性问题汇总指导原则在编的三类指导原则抗人球蛋白检测卡胎儿T21、T18、T13（高血型检测卡（微柱凝胶法）通量测序法）EGFR突变基因检测HER-2（FISH）胎儿T21、T18、T13（高通量测序结核分枝杆菌复合群细胞免疫反应检测试剂法）HER-2（FISH）幽门螺旋杆菌一、常见共性问题汇总指导原则 指导原则的作用及意义是是监监管机构管机构对对政政策和技策和技术问题术问题的的现现行理解行理解指指导导申申请请人的人的产产品品研究和注册申研究和注册申报报指指导导性文件，不具性文件，不具有有强强制法律效力制法律效力指指导导和和规规范技范技术术审评审评一、常见共性问题汇总指导原则Q:指导原则发布后产品A:注册人可依据指导原则的要求对有证产品进行完善，涉及变更的应申请许可事项变更。未符合指导原则要求怎么处理？主要内容目录一二三四常见共性 产品注册 延续注册 变更申报问题汇总 常见问题 常见问题 常见问题注册申报资料情况注册申报资料情况变更申请资料情况注册单元产品分类产品命名常见问题调查汇总常见问题汇总分析常见问题汇总分析常见问题分析指导原则25一、产品注册常见问题产品注册资料情况产品注册证明性文件综述 三类共16项资料 二类共14项资料申请表主要原材料生产工艺、分析性能 阳性判断值、反应体系评估参考区间生产及自检记录稳定性研究临床评价产品注册检验报告风险分析 产品技术要求产品说明书 标签样稿符合性声明二、产品注册常见问题-常见问题调查汇总 2015年40份发补通知单问题汇总比较二、产品注册常见问题-问题分析常见问题：1.申请表产品技术信息与实际说明书不符；申请人信息文字性错误；-导致纠错和再明确签字签章不清；-文件效力不明非常重要，体现申请人意愿填写规范信息准确，避免纠错签章清晰二、产品注册常见问题-问题分析2.证明性资料营业执照副本（复印件）上市证明文件组织机构代码证（复印件）企业资格证明文件进口产品境内产品创新医疗器械特别审批申请审查通知单（创新产品）委托协议及 不作为医疗器械管理的代理人委托书、承诺书、营业执照副本或机构登记证明受托企业生产许可证（创新产品）证明文件及上市销售证明常见问题：境外产品原文名称不一致-应出具声明进口产品OEM关系不明确-应提交协议二、产品注册常见问题-问题分析常见问题：3.综述资料临床背景内容不足；产品预期用途 用途、临床背景、相关方法产品描述简 技术原理、原材料、生产工艺、质控校准产品描述 溯源单；人源材料、牛羊源性、其他动物源及微生生物安全性内容缺失，如人源材料；生物安全性说明物来源、病毒灭活措施及证明文件主要研究结果的总结和评价 主要研究结果总结、产品评价其他内容无同类产品上市情况、技术方法及临床应用、相关上市产品与同类产品异同、新产品相关文献比较。其他二、产品注册常见问题-问题分析 4.主要原材料研究资料要求：主要原材料的选择、制备及质量标准质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程校准品的溯源性文件（具体的溯源过程）二、产品注册常见问题-问题分析4.主要原材料的研究资料A:依据产品自身特性Q1:主要原材料的范围（什么是主要原材料）界定，一般核酸类产品引物、探针、酶、dNTP等为主要原材料；免疫类产品抗原、抗体、载体为主要原材料，产品生产过程中所需的分析纯的化学试剂应不作为主要原材料。二、产品注册常见问题-问题分析4.主要原材料的研究资料A:供应商应明确并固Q2:关于主要原材定，由申请人确定外购原料外购相关问 材料的质量标准，对外购原材料进行检验。题可以选择多个供应商，但须明确不同供应商提供的主要原材料在生产过程中的组合情况，并针对每种情况分别提供性能评估、临床研究等所有相关资料。二、产品注册常见问题-问题分析4.主要原材料的研究资料A:提供主要原材料的Q2:主要原材料研选择过程、确认依据、主要原材料的来源、主要原材料质控标准的制定依据、主要原材料的质量检验过程等内容。究资料要求二、产品注册常见问题-问题分析4.主要原材料的研究资料Q3：主要原材料研究资料中物料的纯度等数据是否可以认可供应商的COA？是否可以仅做功能验证？二、产品注册常见问题-问题分析4.主要原材料的研究资料 常见问题：校准品溯源资料参考物质常见问题：企业一级参考品缺少过程数据；定值方法的不合理；企业二级参考品无国际参考品/国家校准品池参考品的情况。校准品二、产品注册常见问题-问题分析4.主要原材料的研究资料 常见问题：校准品溯源资料可参照国家标准GB/T21415 体外诊断医疗器械生参考物质物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性。对于新研制的产品，没有国家标准品，生产企业应建立适用于自身产品的溯源程序。校准品的溯源过程应对在溯源传递过程中所有引入的不确定度进行分析。企业一级参考品企业二级参考品校准品池校准品二、产品注册常见问题-问题分析4.主要原材料的研究资料 关于企业参考品设置考虑涵盖：所有被测物/被测位点/基因型；灵敏度、准确度、精密度、特异性指标需求；基质尽可能与临床样本一致；尽可能使用临床来源的目标物。二、产品注册常见问题-问题分析4.主要原材料的研究资料 Q4:关于病原体核酸 A:参照相关产品的指导PCR试剂内标相关问题 原则，原则上应对每管PCR反应体系设置内标要求，内标可为竞争性或非竞争性，具体情况依据产品进行设计。二、产品注册常见问题-问题分析4.主要原材料的研究资料 Q5:关于病原体核酸A:对于病原体核酸PCR试PCR试剂质控品的问题 剂质控品的水平设置、原料、基质、覆盖型别、参与提取等相关问题，应参考具体品种指导原则中对质控品的详细规定。二、产品注册常见问题-问题分析4.主要原材料的研究资料 Q6:关于企业参考品设置多位点多型别基因检测产品，需要针对每个检测位点、检测型别分别设置阳性参考品，所有检测位点、检测型别可考虑共用一套阴性 A:企参基质及检测靶物质应和临床一致，如果此基质或检测靶物质较难获得，个别项目可 参考品；每个检测位点、检使用替代基质或检测靶物质，需详细说明不易获得的原因，同时此参考品应经充分研究验证，以避免企业参考品的不规范给产品质量带来影响。测型别均需设置灵敏度参考品；灵敏度参考品应至少设置弱阳性、临界阳性等浓度水平。具体要求可参照相应产品指导原则。二、产品注册常见问题-问题分析 5.主要生产工艺及反应体系的研究资料主要生产工艺包括:反应体系包括：样本采集及处理；样本要求；工作液的配制、分装和冻干；样本用量；试剂用量；固相载体的包被和组装；显色/发光系统等的描述及确 反应条件；定依据等。校准方法（如有）；质控方法等。常见问题：生产工艺缺乏确定依据；反应体系缺少部分研究资料；二、产品注册常见问题-问题分析 主要生产工艺和反应体系问题举例：生产工艺和反应体系如何区分？二、产品注册常见问题-问题分析4.主要生产工艺及反应体系