肿瘤标志物与PCT的应用

肿瘤标志物与肿瘤标志物与PCTPCT的临床应用的临床应用 肿瘤（tumor）是人体器官组织的细胞在外来和内在的有害因素长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。肿瘤分类：良性肿瘤（benign tumor）恶性肿瘤（malignant tumor）肿瘤的概念肿瘤的概念肿瘤发生的危险因素肿瘤发生的危险因素环境因素：化学因素：烷化剂等物理因素：辐射等生物因素：病毒等遗传因素：遗传性肿瘤：遗传性或家族性肿瘤综合征肿瘤遗传易感性肿瘤流行病学肿瘤流行病学肺癌胃癌肝癌结直肠癌食道癌乳腺癌子宫体癌肾癌胰腺癌脑癌，神经系统癌宫颈癌膀胱癌胆囊癌前列腺癌甲状腺癌非霍奇金淋巴瘤卵巢癌鼻咽癌唇、口腔癌20122012年中国男性肿瘤发病率年中国男性肿瘤发病率/死亡率排序死亡率排序单位:1/105Source:1.2012中国肿瘤登记年报/赫捷，陈万青主编，全国肿瘤防治研究办公室中国男性:发病率第一,死亡率第一20122012年中国女性年中国女性肿瘤瘤发病率病率/死亡率排序死亡率排序 Source:1.2012中国肿瘤登记年报/赫捷，陈万青主编，全国肿瘤防治研究办公室中国女性:发病率第二,死亡率第一单位:1/105肿瘤标志物的概念肿瘤标志物的概念肿瘤标志物（tumor marker,TM）是指由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导后而合成的物质。检测标本：体液标志物：血液、尿液等细胞标志物：肿瘤细胞肿瘤的发展肿瘤的发展肿瘤易患肿瘤易患基因基因中间中间/终点终点标志物标志物早期诊断的早期诊断的终点标志物终点标志物分子肿瘤分子肿瘤诊断和预后的诊断和预后的标志物标志物治疗监测的治疗监测的标志物标志物正常组织正常组织/生殖细胞改变生殖细胞改变 BRCA BRCA 基因突变基因突变与遗传性乳腺癌有关的基因肿瘤的体积肿瘤的体积(细胞数细胞数)104108肿瘤复发肿瘤复发或转移或转移 表现出表现出临床症状临床症状原位癌原位癌 恶性恶性表型表型 癌前癌前病变病变可作为肿瘤标志物的血清蛋白：可作为肿瘤标志物的血清蛋白：PSA,CEA,AFP,PSA,CEA,AFP,全身基因全身基因突变突变:p53:p53人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质发展发展进展进展增殖增殖播散播散治疗治疗复发复发启动启动经典的肿瘤标志物经典的肿瘤标志物肿瘤标志物的发展肿瘤标志物的发展 是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或由机体对肿瘤反应而异常产生和/或升高的反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）多胺及癌基因产物等。主要存在于血清和其他体液中，或细胞内和细胞表面。可用生化或免疫学及分子生物等方法进行测定。对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发及预后评价具有一定的价值。肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类根据肿瘤标志物的特异性，可将其分为两类：（1）肿瘤特异性标志物 (specific tumor markers)（2）肿瘤非特异性标志物 (nonspecific tumor markers)根据肿瘤标志物的化学特性根据肿瘤标志物的化学特性胚胎抗原类肿瘤标志物；糖类抗原肿瘤标志物；激素类肿瘤标志物；受体类肿瘤标志物；蛋白质类肿瘤标志物；酶类肿瘤标志物；基因类肿瘤标志物。肿瘤标志物的检测方法肿瘤标志物的检测方法1.生物化学方法:酶法、比色法、荧光法、配体-受体结合法等免疫学方法：酶免疫吸附法(ELISA)、放射免疫分析法（RIA）、化学发光法(CLIA)、电化学发光法(ECLIA)、免疫放射分析法（IRMA）、免疫组织化学法（IHC）等分子生物学方法：基因突变检测、荧光原位杂交（FISH）等肿瘤标志物检测影响因素肿瘤标志物检测影响因素1.样品的影响2.药物的影响3.人抗鼠抗体（human anti-mouse antibodies，HAMA）问题4.高浓度的钩状效应(hook effect)肿瘤的大小、细胞数的多少、肿瘤的扩散及分级肿瘤标志物的合成速度及释放速度；肿瘤血液供应状况；肿瘤的坏死的程度；肿瘤标志物的分解速度；抗体复合物形成的影响；年龄的影响。影响肿瘤标志物浓度的生物学因素影响肿瘤标志物浓度的生物学因素肿瘤标志物的临床意义肿瘤标志物的临床意义1.用于高危人群恶性肿瘤的筛查2.用于肿瘤的辅助诊断和鉴别诊断3.用于肿瘤的预后判断4.用于肿瘤的疗效判断和治疗监测5.评估治疗方案甲胎蛋白甲胎蛋白-AFP-AFP肝癌首选肿瘤标志物肝癌首选肿瘤标志物胎儿发育期由卵黄囊和肝细胞合成的糖蛋白发生于妊娠12个周，出生后下降，几个月-1年内降至正常水平溯源性：IRP WHO参考标准 72/225检测范围：0.605-1210 ng/mL常见的肿瘤标志物及其应用评价常见的肿瘤标志物及其应用评价AFPAFP检测的临床意义检测的临床意义原发肝癌原发肝癌 70-95%AFP400ng/ml病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤伴肝转移者AFP可升高，但升高水平不及原发性肝癌患者非精原胚胎细胞肿瘤晚期患者的AFP水平显著增高妇女血清AFP升高提示胎儿脊柱断裂、无脑症或多胎，妇女血清AFP水平较低（结合孕妇年龄）提示未出生的婴儿有Downs综合症的危险性【评价】1.AFP浓度和肝癌大小有关；2.AFP假阳性的情况主要见于良性肝病；3.AFP和hCG结合用于为精原细胞瘤分型和分期。AFPAFP异质体异质体L3L3AFP异质体(AFP variant)：是指氨基酸序列相同而糖链结构不同的AFP。亚型分类：AFPL1、L2、L3三种亚型（扁豆凝集素）AFPC1、C2两种亚型（刀豆凝集素）AFPP1、P2、P3、P4、P5五种亚型 （云豆凝集素）【检测方法】免疫荧光液相结合分析（Immunofluorescent liquid-phase binding assay），可同时检测AFP和AFP-L3，再计算AFP-L3占总AFP的百分比。【参考区间】血清0.5%9.9%。【临床意义】1.AFP-L3可用于鉴别AFP阳性的良、恶性肝病；2.原发性肝细胞癌的早期诊断。癌胚抗原-CEA结直肠癌首选肿瘤标志物CEA 是一种单体糖蛋白，CEA主要来源于胎儿的 胃肠和血液，正常成人的血液中很难检测出CEA CEACEA的临床意义的临床意义CEACEA作用广谱作用广谱，消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系统肿瘤、泌尿系肿瘤有不同程度的升高，主要应用于结直肠癌治疗的监测和随访与肿瘤的分期相关，分期越晚CEA水平越高肿瘤的体积越大，CEA水平越高发生远处转移的患者，CEA水平越高腺癌最敏感，其次是鳞癌和低分化癌正常人吸烟者正常人吸烟者CEACEA升高升高肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高CEA的优势与局限性的优势与局限性结直肠癌首选的肿瘤标志物结直肠癌首选的肿瘤标志物优势：优势：CEA是对结直肠癌的预后评估、术后监测和疗效评估的首选指标，配合隐血检查，可对50岁以上无临床症状高危人群进行筛查高危人群进行筛查 局限性：局限性：只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助 CEACEA组织特异性不高组织特异性不高糖类抗原肿瘤标志物糖类抗原肿瘤标志物糖类抗原(carbohydrate antigen,CA)：高分子粘蛋白抗原：主要包括CA 125、CAl53、CA549、CA2729等 血型类抗原：包括CAl99、CAl9-5、CA50、CA 724、CA 242等。糖类抗原的检测方法：化学发光法(CLIA)、电化学发光法(ECLIA)、酶免疫吸附法(ELISA)、免疫放射分析法（IRMA）等。目前常用的是ELISA和CLIA。（一）糖类抗原一）糖类抗原125125 （carbohydrate antigen 125carbohydrate antigen 125，CA125CA125）【参考区间】血清35kU/L。【临床意义】1.卵巢癌病人血清CA 125水平明显升高，检出率可达70%90%；2.其它非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌；3.非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病也有不同程度升高。CA125CA125卵巢癌肿瘤标志物卵巢癌肿瘤标志物CA125 是高分子量（200 000D）的糖蛋白存在于胎儿的体腔上皮来源的组织中，包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人输卵管、子宫内膜和子宫颈内膜均有表达CA125CA125临床意义临床意义 卵巢癌血清CA125升高，诊断的灵敏度为79%（特异性82%）治疗有效的患者CA125下降，复发CA125升高先于临床症状的出现，CA125是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如生殖系统肿瘤、消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌等（广谱）良性妇科疾病和胸、腹水也不同程度的升高，但阳性率较低早期妊娠，CA125也有升高【评价】1.CA125首选用于协助诊断卵巢癌、估计疗效和监测病程，亦可作为CA 19-9之后胰腺癌诊断的次选标志物2.卵巢上皮癌的术前CA 125水平与预后明显相关3.本项目不宜用作卵巢癌的筛查，也无早期诊断价值。CA15-3CA15-3乳腺癌首选肿瘤标志物乳腺癌首选肿瘤标志物分子量为400KD的上皮粘蛋白 主要来源于腺体细胞临床意义：乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3CA15-3适用于乳腺适用于乳腺癌的辅助诊断，连续检测可用于癌的辅助诊断，连续检测可用于IIII期和期和IIIIII期乳腺期乳腺癌肿瘤复发的早期诊断，转移性乳腺癌的疗效监测癌肿瘤复发的早期诊断，转移性乳腺癌的疗效监测CA15-3CA15-3的临床意义的临床意义其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如肺癌、消化道肿瘤、生殖系统肿瘤等肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%某些子宫内膜癌患者的CA15-3升高，提示预后不佳，特别是血清CA15-3和CA125同时增高【评价】1.CA 15-3是转移性乳腺癌患者病程监测的有价值的指标2.CA 15-3对乳腺癌的临床灵敏度与肿瘤的临床分期、肿瘤大小有关3.CA 15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此血清标本应避免微生物的污染，以免影响测定结果CA19-9CA19-9胰腺癌首选肿瘤标志物胰腺癌首选肿瘤标志物是分子量10，000道尔顿的糖脂，胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等 组织表达，成年人肺、肝脏、胰 腺等组织也有低浓度的表达检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，监测病情变化和复发CA19-9临床意义临床意义胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达胰腺癌晚期的阳性率可达75%75%，是重要，是重要的辅助诊断指标的辅助诊断指标胃癌的阳性率 50%，结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率65%其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等【评价】1.CA 19-9是既无肿瘤特异性又无器官特异性的抗原。它主要用于胰腺、肝胆和胃癌患者的诊断、治疗监测和预后判断；2.在胰腺癌中，CA 19-9浓度升高的程度和发生率与肿瘤位置、肿瘤范围有关，与是否转移有关，但与组织学分型无关。CA72-4CA72-4胃癌首选肿瘤标志物胃癌首选肿瘤标志物发现于1981年，高分子量的粘蛋白参考值：2.5U/ml临床意义：诊断胃癌的灵敏度为28-80%（特异性95%），CA72-4升高程度与胃癌的分期有关，手术完全切除可迅速下降至正常值，复发的病例CA72-4的升高先于临床诊断，还可用于胃癌的预后评估CA72-4CA72-4临床意义临床意义对粘液性卵巢癌诊断灵敏度高于CA125，可动态监测卵巢癌的治疗效果结/直肠癌、胰腺