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1、肝炎病毒肝炎病毒 中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及庚及TTVTTV型肝炎，在我国均有发生，其中尤以型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊甲、乙、丙、戊4 4个型别的流行情况严重。个型别的流行情况严重。仅乙肝病毒携带者以达仅乙肝病毒携带者以达1.21.2亿之多。亿之多。可以说，病毒性肝炎是对我国危害最可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。为严重的传染病。第1页，共64页。肝炎病毒肝炎病毒n甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒由消化道传播，引起甲型肝炎病毒
2、与戊型肝炎病毒由消化道传播，引起急性肝炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者。急性肝炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者。n乙型与丙型肝炎病毒主要由输血、血制品或注射乙型与丙型肝炎病毒主要由输血、血制品或注射器污染而传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝器污染而传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化及肝癌相关。炎，并与肝硬化及肝癌相关。n丁型肝炎病毒为一种缺陷病毒丁型肝炎病毒为一种缺陷病毒n庚型肝炎病毒（庚型肝炎病毒（HGVHGV）nTTTT型肝炎病毒（型肝炎病毒（TTVTTV）第2页，共64页。甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）第3页，共64页。HAV的生物学性
3、状的生物学性状n属小属小RNA病毒科，肝病毒科，肝RNA病毒属病毒属n球形，直径球形，直径27nm，呈呈20面立体对称，面立体对称，无包膜无包膜nss(+)RNA，5端有一其特有的保守序端有一其特有的保守序列，可用于制备探针列，可用于制备探针n只有一个血清型只有一个血清型第4页，共64页。HAVHAV的电镜照片的电镜照片Feinstone（1973）第5页，共64页。HAV的结构的结构第6页，共64页。HAV的其他生物学特性的其他生物学特性n培养特性培养特性 原代肝细胞、恒河猴胚肾细胞和肝癌细胞株对原代肝细胞、恒河猴胚肾细胞和肝癌细胞株对HAVHAV敏感，生长缓慢，不引起细胞裂解敏感，生长缓慢
4、，不引起细胞裂解n抵抗力抵抗力 比肠道病毒更耐热，比肠道病毒更耐热，601601h h不被灭活，不被灭活，100100o oC 5C 5分钟分钟可灭活可灭活 对乙醚、酸处理（对乙醚、酸处理（pH 3pH 3）均有抵抗力均有抵抗力 氯消毒、甲醛处理均可破坏其传染性氯消毒、甲醛处理均可破坏其传染性 第7页，共64页。HAV的致病性的致病性粪口途径传播粪口途径传播口咽部或唾液口咽部或唾液腺中早期增殖腺中早期增殖肠道与局部肠道与局部淋巴结中大淋巴结中大量增殖量增殖入血并形入血并形成病毒血成病毒血症症肝脏为最终靶肝脏为最终靶器官（病毒直器官（病毒直接损伤或免疫接损伤或免疫病理作用）病理作用）通过胆汁随粪
5、通过胆汁随粪便排出体外便排出体外第8页，共64页。NK细胞杀细胞杀伤作用伤作用肝细胞溶肝细胞溶解解特异性特异性CTL杀杀伤肝细胞伤肝细胞自身特异性免自身特异性免疫应答疫应答 干扰素促进干扰素促进HLA的表达的表达加强加强第9页，共64页。第10页，共64页。Time course of HAV infection第11页，共64页。第12页，共64页。甲型肝炎甲型肝炎n粪口途径传播粪口途径传播n传染源多为甲肝患者传染源多为甲肝患者n通过污染的水源、食物、海产品、食具等传播通过污染的水源、食物、海产品、食具等传播n常造成散发性流行或大面积流行常造成散发性流行或大面积流行第13页，共64页。常见症
6、状常见症状n流感样症状流感样症状n厌食厌食n恶心恶心n黄疸（眼部及皮肤呈黄色）黄疸（眼部及皮肤呈黄色）n尿黄尿黄n腹痛腹痛n乏力乏力第14页，共64页。HAV的免疫性的免疫性nHAV只存在单一的抗原抗体系统只存在单一的抗原抗体系统，即即HAVAg和抗和抗-HAV n无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高效价无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高效价抗抗-HAV n抗抗-HAVIgM阳性是甲肝的确诊依据阳性是甲肝的确诊依据 nIgM型抗体在感染后仅持续存于型抗体在感染后仅持续存于3-6个月个月IgG型抗体则可存在多年型抗体则可存在多年 第15页，共64页。微生物学检查微生物学检查n感染早期可检测血清
7、中的抗感染早期可检测血清中的抗HAV IgMn流行病学调查可检测抗流行病学调查可检测抗HAV IgGn对已接种甲肝疫苗者检测中和型抗对已接种甲肝疫苗者检测中和型抗HAV抗体抗体n直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒RNA第16页，共64页。甲肝的防治甲肝的防治n控制传染源控制传染源 隔离治疗急性期病人隔离治疗急性期病人 所有废弃物及日常用水均需严格消毒所有废弃物及日常用水均需严格消毒n切断传播途径切断传播途径加强食物、水源和粪便的管理加强食物、水源和粪便的管理 养成良好的卫生饮食习惯养成良好的卫生饮食习惯 第17页，共64页。免疫预防免疫预防n减毒活疫苗
8、或灭活疫苗，免疫预防对象是未感染者，减毒活疫苗或灭活疫苗，免疫预防对象是未感染者，主要为儿童和与肝炎病人有密切接触者主要为儿童和与肝炎病人有密切接触者n被动免疫可用丙种球蛋白被动免疫可用丙种球蛋白 第18页，共64页。乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）n属嗜肝病毒科正嗜肝属嗜肝病毒科正嗜肝DNA病毒属病毒属n我国人我国人HBV携带率携带率10%第19页，共64页。生物学性状生物学性状n小球形颗粒小球形颗粒n管形颗粒管形颗粒n大球形颗粒大球形颗粒第20页，共64页。电镜下的电镜下的HBV第21页，共64页。HBV的小球形颗粒的小球形颗粒第22页，共64页。H
9、BV的管形颗粒的管形颗粒第23页，共64页。Dane 颗粒颗粒第24页，共64页。外衣壳外衣壳 脂质双层脂质双层 蛋白质（蛋白质（HBsAg、PreS1、PreS2）内衣壳内衣壳 HBcAg HBeAg 核核 心心 开口环状开口环状 dsDNA DNA多聚酶（兼有逆转录酶功能）多聚酶（兼有逆转录酶功能）HBV的结构的结构第25页，共64页。HBV的基因组结构的基因组结构 dsDNA 长链为负链，短长链为负链，短链为正链链为正链 两条链的两条链的DNA的的5端构成粘端构成粘性末端，其两侧有直接重复序性末端，其两侧有直接重复序列（列（DR）负链含负链含4个个ORFS区：区：S、前、前S1和前和前S
10、2基因基因C区：区：C和前和前C基因基因P区：多聚酶基因等区：多聚酶基因等 X区：区：X基因基因 第26页，共64页。HBV的复制的复制吸附穿吸附穿入脱壳入脱壳 dsDNA入核入核（+）DNA延长修补裂隙延长修补裂隙（-）DNA转录转录2.1KbmRNA外衣壳蛋白外衣壳蛋白3.5KbmRNA（前基因组）前基因组）内衣壳蛋白内衣壳蛋白逆转录逆转录子代子代V（-）DNA （易整合）（易整合）子代子代 V V（+）DNA第27页，共64页。第28页，共64页。HBV的抗原组成的抗原组成n表面抗原表面抗原HBsAgHBsAgn核心抗原核心抗原HBcAgHBcAg ne e抗原抗原HBeAgHBeAg第
11、29页，共64页。表面抗原（表面抗原（HBsAg）n是糖基化的病毒蛋白是糖基化的病毒蛋白gp27，存在于三型颗粒中存在于三型颗粒中n是是HBV感染的主要标志感染的主要标志n具有抗原性，可刺激机体产生抗具有抗原性，可刺激机体产生抗-HBs，为中和抗体和为中和抗体和细胞免疫反应细胞免疫反应n分亚型（分亚型（adr、adw、ayr、ayw）nPre S1、Pre S2及抗及抗-Pre S1和抗和抗-Pre S2第30页，共64页。核心抗原（核心抗原（HBcAg）n仅存在于仅存在于DaneDane颗粒中颗粒中n不易在血液中检出不易在血液中检出n可在感染的肝细胞表面存在可在感染的肝细胞表面存在n刺激机体
12、产生抗刺激机体产生抗HBcHBc，其中其中IgGIgG为非保护性抗体，抗为非保护性抗体，抗HBcHBc IgMIgM常表明病毒正在复制常表明病毒正在复制第31页，共64页。e抗原（抗原（HBeAg）n仅存在于仅存在于DaneDane颗粒中颗粒中n游离存在于血液中游离存在于血液中n为病毒复制及强传染性的指标为病毒复制及强传染性的指标n产生抗产生抗HBeHBe，对感染有一定的保护作用，是预后良对感染有一定的保护作用，是预后良好的征象好的征象第32页，共64页。HBV的其它生物学性状的其它生物学性状n n培养培养培养培养 黑猩猩动物模型、鸭动物模型黑猩猩动物模型、鸭动物模型 用分子生物学技术的细胞培
13、养成功用分子生物学技术的细胞培养成功n n抵抗力抵抗力抵抗力抵抗力 抵抗力抵抗力较强较强 对低温、干燥、紫外线耐受，对低温、干燥、紫外线耐受，不被不被70乙醇灭活，乙醇灭活，100100 10 10分钟、分钟、0.5%0.5%过氧乙酸、过氧乙酸、5%5%次次氯酸钠可灭活。氯酸钠可灭活。第33页，共64页。致病性与免疫性致病性与免疫性n传染源传染源 主要传染源是患者或无症状主要传染源是患者或无症状HBVHBV携带者携带者n传播途径传播途径1 1、血液、血制品等传播、血液、血制品等传播 输血、注射、外科或牙科手术、针刺等输血、注射、外科或牙科手术、针刺等2 2、母、母-婴传播婴传播 多发生于胎儿期
14、和围生期，也可通过哺乳传播多发生于胎儿期和围生期，也可通过哺乳传播第34页，共64页。致病与免疫机制致病与免疫机制n细胞免疫及其介导的免疫病理反应细胞免疫及其介导的免疫病理反应途径有三：途径有三：1 1、CTLCTL的直接杀伤作用的直接杀伤作用 2 2、T T细胞产生和分泌多种细胞因子细胞产生和分泌多种细胞因子 3 3、CTLCTL诱导的肝细胞调亡作用诱导的肝细胞调亡作用 在在清清除除病病毒毒同同时时又又导导致致肝肝细细胞胞损损伤伤第35页，共64页。致病与免疫机制致病与免疫机制n体液免疫及其介导的免疫病理反应体液免疫及其介导的免疫病理反应 1 1、产生抗产生抗HBsAbHBsAb、PreS1
15、-AbPreS1-Ab和和PreS2-AbPreS2-Ab等保护性中和抗等保护性中和抗体，清除游离病毒、阻断病毒黏附体，清除游离病毒、阻断病毒黏附 2 2、形成抗原抗体复合物、形成抗原抗体复合物 ，导致，导致IIIIII型超敏反应，主要导致肝型超敏反应，主要导致肝外损害外损害 第36页，共64页。致病与免疫机制致病与免疫机制n自身免疫反应引起的病理损害自身免疫反应引起的病理损害 HBV HBV感染肝细胞后感染肝细胞后，暴露出肝特异性脂蛋白抗原暴露出肝特异性脂蛋白抗原（LSPLSP），），可作为自身抗原诱导机体产生针对肝细可作为自身抗原诱导机体产生针对肝细胞组分的自身免疫反应。胞组分的自身免疫反
16、应。第37页，共64页。致病与免疫机制致病与免疫机制n免疫耐受与慢性肝炎免疫耐受与慢性肝炎 当当HBVHBV感染者特异性免疫处于较低水平或完全感染者特异性免疫处于较低水平或完全缺乏时，机体既不能有效地清除病毒，也不能产缺乏时，机体既不能有效地清除病毒，也不能产生有效的免疫应答杀伤靶细胞，病毒与宿主之间生有效的免疫应答杀伤靶细胞，病毒与宿主之间和平共处，形成免疫耐受，临床上表现为无症状和平共处，形成免疫耐受，临床上表现为无症状携带者和慢性持续性肝炎。携带者和慢性持续性肝炎。第38页，共64页。致病与免疫机制致病与免疫机制n病毒变异的免疫逃逸病毒变异的免疫逃逸 变异可导致病毒的免疫学性状和机体特异性应答变异可导致病毒的免疫学性状和机体特异性应答反应的改变反应的改变，包括，包括S基因、基因、Pre-C基因、基因、C基因的变基因的变异。异。第39页，共64页。病毒数量不多，应答正常病毒数量不多，应答正常 急性肝炎急性肝炎 痊愈痊愈病毒数量多，应答过高病毒数量多，应答过高 重症肝炎重症肝炎 死亡率高死亡率高病毒不断复制及释放，应答过低病毒不断复制及释放，应答过低 慢性肝炎慢性肝炎 肝硬化肝硬化免
