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1、第四节第四节 靶向给药系统靶向给药系统 Target-Drug drug delivery Systems药剂教研室药剂教研室张娜张娜2021/7/20 星期二1Introduction 靶靶向向给给药药系系统统(target drug delivery system)又又称靶向制剂称靶向制剂 是是借借助助载载体体、配配体体或或抗抗体体将将药药物物通通过过局局部部给给药药、胃胃肠肠道道或或全全身身血血液液循循环环而而选选择择性性地地浓浓集集于于靶靶组组织织、靶靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。2021/7/20 星期二2 靶靶向向给给药药系系统统诞诞生生于于20
2、世世纪纪70年年代代，早早期期主主要要是是针对癌症的治疗药物，针对癌症的治疗药物，但但随随着着研研究究的的深深入入,靶靶向向给给药药系系统统已已被被引引申申到到“运运载载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。2021/7/20 星期二3 一、一、靶向给药系统靶向给药系统的分类的分类 1.从药物到达的部位讲，从药物到达的部位讲，靶向给药系统可分为三级：靶向给药系统可分为三级：第一级指到达特定的第一级指到达特定的器官或组织器官或组织；第第二二级级指指到到达达器器官官或或组组织织内内的的特特定定的的细细胞胞（如如肿肿瘤瘤细细胞胞而而 不不是是正正常常细
3、细胞胞，肝肝细细胞胞而而不不是是Kupffer细细胞）；胞）；第第三三级级指指到到达达靶靶细细胞胞内内的的特特定定的的细细胞胞器器（例例如如溶溶酶体）。酶体）。2021/7/20 星期二42.从从靶靶向向传传递递机机理理分分类类，靶靶向向给给药药系系统统大大体体可可分分为三类：为三类：被动靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。2021/7/20 星期二5靶向制剂的设计靶向制剂的设计被动靶向（被动靶向（Passive TargetPassive Target）即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(micropa
4、rticles drug delivery(microparticles drug delivery systems)systems)通过正常的生理过程运通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；2021/7/20 星期二6EPR效应效应EPR效应效应(enhanced permeability and retention effect)：肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加，肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加，以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织的量增加。的量增加。2021/7/20 星期二7No penetrationEnhanced pen
5、etrationNormal tissueTumour tissueFree drugLarge ParticlesNanoparticles被动靶向被动靶向2021/7/20 星期二8是是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为作为载体材料，将药物包裹或嵌入载体材料，将药物包裹或嵌入其中其中制成各种类型的、制成各种类型的、可被不同器官可被不同器官(组织、细胞组织、细胞)阻留或摄取的阻留或摄取的胶体或混悬胶体或混悬微粒制剂微粒制剂。（一）被动靶向制剂一）被动靶向制剂2021/7/20 星期二9 被动靶向制剂被动靶向制剂迄今，研究最多的迄今，研究最多的被动靶向
6、被动靶向给药制剂是给药制剂是 LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticles2021/7/20 星期二10Microparticles drug delievey systems微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在微粒核心。通常在微粒核心。微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避免酶的降解。免酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高
7、的载药量。类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。2021/7/20 星期二11 脂质体脂质体脂质体（脂质体（liposomesliposomes）是将药物包封于是将药物包封于类脂质双分子层内类脂质双分子层内形成的微型泡囊。形成的微型泡囊。2021/7/20 星期二122021/7/20 星期二13 聚合物纳米粒聚合物纳米粒聚合物纳米粒（聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物（由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，制成，粒径在粒径在101000 nm。药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物被包裹在载体膜内称为纳
8、米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。药物分散在载体基质中称为纳米球。2021/7/20 星期二142021/7/20 星期二15 被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小微粒的粒径大小。通常小于通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。式截留，被单核白细胞摄取进
9、入肺组织或肺气泡。被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性2021/7/20 星期二16 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质除粒径外，微粒表面的性质 如如 荷电性荷电性 疏水性疏水性 表面张力表面张力等等 对药物的体内分布也起着重要作用。对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。表面带正电荷的微粒已被肺摄取。2021/7/20 星期二17靶向制剂的设计靶向制剂的设计2 2 主动靶向主动靶向是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药
10、物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别不被单核吞噬系统识别PEGPEG化化2021/7/20 星期二18靶向制剂的设计靶向制剂的设计2 2 主动靶向主动靶向是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药系统，其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合使其能够与靶细胞的受体结合；2021/7/20 星期二19CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合Active target drug deliveryCellMicro-particles2021/7/20 星期二20Active2021/7/
11、20 星期二21 （二）主动靶向制剂（二）主动靶向制剂 是是用用修修饰饰的的药药物物载载体体作作为为“导导弹弹”，将将药药物物定定向向地地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。运送到靶区浓集发挥药效的制剂。2021/7/20 星期二222021/7/20 星期二23 修饰用配体修饰用配体 受体的配体；受体的配体；单克隆抗体；单克隆抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）高分子物质（对某些化学物质敏感）2021/7/20 星期二24细胞表面受体和细胞内受体细胞表面受体和细胞内受体 2021/7/20 星期二25 粒径小于粒径小于4m的的被动靶向载药微粒被动靶向载药微粒表面表面 经受体的配体、经受体的配体、
12、单克隆抗体或单克隆抗体或 其他化学物质修饰后，其他化学物质修饰后，能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位Active Targeting2021/7/20 星期二262021/7/20 星期二27靶向制剂的设计靶向制剂的设计3 3 物理化学靶向物理化学靶向是用某些物理化学方法是用某些物理化学方法将药物传输到特定部位将药物传输到特定部位而达到靶向；而达到靶向；磁磁温度温度pHpH2021/7/20 星期二28 （三）物理化学靶向制剂（三）物理化学靶向制剂 采采用用某某些些物物理理和和化化学学方方法法使使靶靶向向制制剂剂在在特特定定部部位位发挥药效的制剂。发挥
13、药效的制剂。物理化学靶向制剂包括物理化学靶向制剂包括磁性靶向制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂2021/7/20 星期二29一一、磁性靶向制剂、磁性靶向制剂 采用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，采用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区的制剂称为磁性靶向制剂。通过血管到达并定位于特定靶区的制剂称为磁性靶向制剂。磁磁性性微微球球可可一一步步法法或或两两步步法法制制备备，一一步步法法是是在在成成球球前前加加入入磁磁性性物物质质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制
14、成微球，再将微球磁化。聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制成微球，再将微球磁化。磁磁性性微微球球的的形形态态、粒粒径径分分布布、溶溶胀胀能能力力、吸吸附附性性能能、体体外外磁磁响响应应、载载药稳定性等均有一定要求。药稳定性等均有一定要求。应应用用磁磁性性微微球球时时还还需需要要有有外外加加磁磁场场，它它通通常常由由两两个个可可调调节节距距离离的的极极板板组成，每个极板含多个小磁铁。组成，每个极板含多个小磁铁。磁磁性性微微球球除除了了用用于于实实体体瘤瘤的的治治疗疗以以外外，亦亦可可用用于于净净化化骨骨髓髓，除除去去骨骨髓髓中的癌细胞，以便将自身骨髓移植用于临床癌症患者的治疗。中的癌细胞，以便将
15、自身骨髓移植用于临床癌症患者的治疗。2021/7/20 星期二30(一一)磁性微球磁性微球1、概述、概述注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子和骨架和骨架(高分子聚合物高分子聚合物)物质组成，作为抗肿瘤物质组成，作为抗肿瘤药物的载体。药物的载体。通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、铁铝合金、盐、铁镍合金、铁铝合金、r-三氧化二铁、氧三氧化二铁、氧化钻、化钻、三氧化二锰、三氧化二锰、BaFe12O19及及RCOMnP等。这些物质都具有较高的磁导率。等。这些物质都具有较高的磁导率。2021/7/20
16、 星期二31用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤包成带磁性的微球，制成了一种新型呤包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称为磁性微球。的药物载体制剂，称为磁性微球。试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，使达到需要的浓度。使达到需要的浓度。2021/7/20 星期二322、制备磁性微球的原料及成品必需符合、制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求：以下技术要求：(1)载体的骨架物质同在体内能代谢，代载体的骨架物质同在体内能代谢，代谢产物应无毒性，并在一定时间内排出谢产物应无毒性，并在一定时间内排出体外。体外。2021/7/20 星期二33(2)微球中所含的不能生物降解的铁磁性微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒粒子直径一般应在粒粒子直径一般应在10-20m之间，最之间，最大不超过大不超过100m。供注射用者的粒径应在供注射用者的粒径应在1-3m以下，其以下，其间保持一定相斥力
