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1、治疗糖尿病药物的研究进展治疗糖尿病药物的研究进展 糖尿病是因胰岛素相对或绝对不足而引起糖尿病是因胰岛素相对或绝对不足而引起的以糖代谢紊乱、血糖增高、糖尿为主要症状的以糖代谢紊乱、血糖增高、糖尿为主要症状的内分泌疾病。的内分泌疾病。糖尿病可分为胰岛素依赖型（糖尿病可分为胰岛素依赖型（1型，即型，即IDDM）和非胰岛素依赖型（）和非胰岛素依赖型（2型，即型，即NIDDM），），其中其中2型患者占糖尿病病例的型患者占糖尿病病例的80%以上。以上。我国估计有糖尿病人我国估计有糖尿病人2000万左右，其中万左右，其中90以上为非胰岛素依赖型以上为非胰岛素依赖型(NIDDM)即即型糖型糖尿病。在糖尿病治疗
2、药物中口服降糖药是主要尿病。在糖尿病治疗药物中口服降糖药是主要的治疗手段。因此，对口服降糖药的研究与应的治疗手段。因此，对口服降糖药的研究与应用成为新降糖药研究的重点。用成为新降糖药研究的重点。正常人的实验室检查值正常人的实验室检查值n n正常血糖：全血：正常血糖：全血：3.3-5.6mmol/Ln n 血浆：血浆：3.9-6.4 mmol/Ln n口服葡萄糖耐量试验口服葡萄糖耐量试验:口服葡萄糖口服葡萄糖75g,2小时内血糖高峰不超过小时内血糖高峰不超过8.9-10.0 mmol/L.正常人的实验室检查值正常人的实验室检查值n n空腹血浆或血清胰岛素、空腹血浆或血清胰岛素、C肽及胰岛肽及胰岛
3、细胞细胞储备功能测定储备功能测定:n n正常人空腹血浆胰岛素水平正常人空腹血浆胰岛素水平:5-14 U/ml.n n进行口服葡萄糖试验时测定时，进行口服葡萄糖试验时测定时，I型糖尿病型糖尿病空腹胰岛素及空腹胰岛素及C肽水平很低，糖刺激后水平肽水平很低，糖刺激后水平仍很低，呈低扁平曲线。仍很低，呈低扁平曲线。n nII型糖尿病肥胖者空腹水平可正常，刺激型糖尿病肥胖者空腹水平可正常，刺激后呈延迟释放。正常人胰岛素、后呈延迟释放。正常人胰岛素、C肽释放峰肽释放峰值出现于值出现于30-60min,胰岛素水平为空腹时胰岛素水平为空腹时的的8-10被被.而而II型糖尿病者型糖尿病者120 min后方后方出
4、现高峰。出现高峰。正常人的实验室检查值正常人的实验室检查值n n糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HbA1c,反映近反映近2-3个月个月内血糖情况）：比色法正常值：内血糖情况）：比色法正常值：10.89+2.11%;微柱法：微柱法：6.91+0.66%,糖尿糖尿病糖化血红蛋白高于正常人。病糖化血红蛋白高于正常人。n n糖化血清蛋白糖化血清蛋白(可反映测定前可反映测定前1-3周内机体周内机体平均血糖水平平均血糖水平):测定方法有多种测定方法有多种,硝基四氮硝基四氮唑蓝法参考值唑蓝法参考值:1.64-2.64mmol/L.非酶促糖化学说非酶促糖化学说n n是指在不需要酶参与的情况下，葡萄是指在不需要酶参
5、与的情况下，葡萄糖和蛋白质中的氨基以共价键相结合，糖和蛋白质中的氨基以共价键相结合，最终形成不可逆化合物的过程。其反最终形成不可逆化合物的过程。其反应速度取决于血糖浓度及血糖与蛋白应速度取决于血糖浓度及血糖与蛋白质接触的时间。这种反应称为糖化作质接触的时间。这种反应称为糖化作用，被糖化的蛋白称为糖化蛋白。用，被糖化的蛋白称为糖化蛋白。非酶促糖化学说非酶促糖化学说n n血红蛋白血红蛋白(Hb)糖化后，使血红蛋白糖化后，使血红蛋白所携带的氧不易释放而造成局部缺血所携带的氧不易释放而造成局部缺血（血红蛋白糖化后与氧的亲和力增高）（血红蛋白糖化后与氧的亲和力增高）。此外，糖化血红蛋白还沉积在血管。此外
6、，糖化血红蛋白还沉积在血管基膜，而使管壁增厚，影响局部组织基膜，而使管壁增厚，影响局部组织的血氧供应。的血氧供应。非酶促糖化学说非酶促糖化学说n n血浆白蛋白与葡萄糖发生糖化后称为血浆白蛋白与葡萄糖发生糖化后称为糖化血浆（清）白蛋白，文献又称为糖化血浆（清）白蛋白，文献又称为果糖胺，能影响毛细血管内皮细胞的果糖胺，能影响毛细血管内皮细胞的吞噬功能。低密度脂蛋白被糖化，糖吞噬功能。低密度脂蛋白被糖化，糖化低密度脂蛋白很难被成纤维细胞识化低密度脂蛋白很难被成纤维细胞识别，并首先被巨噬细胞吞噬而演变为别，并首先被巨噬细胞吞噬而演变为泡沫细胞，从而促进动脉硬化。泡沫细胞，从而促进动脉硬化。非酶促糖化学
7、说非酶促糖化学说n n神经髓鞘蛋白和微管蛋白在糖尿病时神经髓鞘蛋白和微管蛋白在糖尿病时糖化显著。体外试验表明，巨噬细胞糖化显著。体外试验表明，巨噬细胞可特异地识别，吞噬糖化蛋白，这一可特异地识别，吞噬糖化蛋白，这一现象可能与神经节段性脱髓鞘有关。现象可能与神经节段性脱髓鞘有关。糖化微管蛋白及其所致异常交联，可糖化微管蛋白及其所致异常交联，可能影响微管依赖性神经结构与功能，能影响微管依赖性神经结构与功能，如细胞支架作用、轴流转运和神经递如细胞支架作用、轴流转运和神经递质的分泌，从而参与糖尿病神经病变。质的分泌，从而参与糖尿病神经病变。口服降糖药的研究主要从口服降糖药的研究主要从4方面出方面出发，
8、即发，即增加胰岛素分泌量和速度；增加胰岛素分泌量和速度；增加胰岛素作用敏感性；增加胰岛素作用敏感性；改变营养物质在肠道的吸收；改变营养物质在肠道的吸收；抑制肝糖产生及其它。抑制肝糖产生及其它。一、胰岛素分泌促进剂一、胰岛素分泌促进剂n n1.磺酰脲类磺酰脲类 n n 第一代的有甲苯磺丁脲（第一代的有甲苯磺丁脲（1954），），n n氯磺丙脲（氯磺丙脲（1958）等药物。）等药物。1.磺酰脲类磺酰脲类n n第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍，口服吸收快，且引发低
9、血糖，粒细胞减少以倍，口服吸收快，且引发低血糖，粒细胞减少以倍，口服吸收快，且引发低血糖，粒细胞减少以倍，口服吸收快，且引发低血糖，粒细胞减少以及心血管不良反应的发生机率较小。主要有及心血管不良反应的发生机率较小。主要有及心血管不良反应的发生机率较小。主要有及心血管不良反应的发生机率较小。主要有n n格列苯脲，（优降糖，格列苯脲，（优降糖，1966），），n n格列吡嗪（灭糖尿，格列吡嗪（灭糖尿，1971），），n n格列齐特（达美康，格列齐特（达美康，1968），），n n格列美脲格列美脲(glimepiride，1995)。至今仍是糖尿病的一线治疗药物，近十年至今仍是糖尿病的一线治疗药物，
10、近十年来均已在我国上市。来均已在我国上市。磺脲类降糖作用的机制磺脲类降糖作用的机制 一、刺激胰岛素分泌，通过与胰岛一、刺激胰岛素分泌，通过与胰岛细细胞膜上受体样结构的结合，关闭钾通道，胞膜上受体样结构的结合，关闭钾通道，引起细胞去极化，促使钙离子内流而刺引起细胞去极化，促使钙离子内流而刺激胰岛素分泌；激胰岛素分泌；n n二、增加周围组织对胰岛素的敏感性；二、增加周围组织对胰岛素的敏感性；n n三、减少肝糖的产生；三、减少肝糖的产生；n n四、其它方面（抑制胰高血糖素分泌，四、其它方面（抑制胰高血糖素分泌，增加靶细胞膜上胰岛素受体数目等）。增加靶细胞膜上胰岛素受体数目等）。格列美脲格列美脲(Gl
11、imepiride，Gm)，n n据一项与格列苯脲据一项与格列苯脲(Gb)的双盲试验，的双盲试验，49个医疗中心共个医疗中心共1044例例型病人，观察型病人，观察1年年其疗效两者相似，但是其疗效两者相似，但是Gm用量比用量比Gb小，小，Gm每日每日4mg能控制血糖能控制血糖24h，而且发生，而且发生低血糖者比低血糖者比Gb少。少。n n由于由于Gm含有巯基结构可能成为第含有巯基结构可能成为第3代新的代新的磺脲类降糖药，特别适用于一般磺脲类不磺脲类降糖药，特别适用于一般磺脲类不能控制的糖尿病人。能控制的糖尿病人。2非磺酰脲类非磺酰脲类 这类药物和磺酰脲类药物结构虽然这类药物和磺酰脲类药物结构虽然
12、不同，但作用机制却有相同之处，均不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制为通过抑制ATP依赖性钾通道，造成依赖性钾通道，造成K+外流，使胰岛外流，使胰岛细胞去极化，从而细胞去极化，从而使钙通道开放，使使钙通道开放，使细胞的细胞的Ca+内流内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对之处在于对细胞的结合部位不同。细胞的结合部位不同。n n瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide，1998）：降糖作用比格列苯脲强）：降糖作用比格列苯脲强3-5倍，口服吸收迅速，适用于降倍，口服吸收迅速，适用于降餐后血糖。餐后血糖。n n那格列奈（那格列奈（nateglinide
13、，-）特）特点：作用迅速（餐后胰岛素达峰时点：作用迅速（餐后胰岛素达峰时间：间：0.78h,作用消失：作用消失：1.5h）。）。餐前餐前10min服用可减少餐时血糖服用可减少餐时血糖波动，诱发低血糖的危险性小。波动，诱发低血糖的危险性小。胰高血糖样肽胰高血糖样肽-1 AC2993胰高血糖样肽胰高血糖样肽-1(GLP-1)是前胰高血是前胰高血糖素原的片段，通过与一种位于糖素原的片段，通过与一种位于细胞细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌，同时竞争胰高血糖受体，降低胰高泌，同时竞争胰高血糖受体，降低胰高血糖的浓度。血糖的浓度。其优点是皮下注射后，很快被一种特异
14、其优点是皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶性蛋白酶DDP-IV降解，很少引起低血降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射。因此开发给糖，但其缺点是必须注射。因此开发给药方便的剂型和非肽型药方便的剂型和非肽型GLP-1激动剂激动剂是新的研究方向。是新的研究方向。二、胰岛素增敏剂二、胰岛素增敏剂n n近年来研究表明，胰岛素抵抗在近年来研究表明，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生，发展中起着型糖尿病的发生，发展中起着极为重要的作用。开发和使用能极为重要的作用。开发和使用能提高患者胰岛素敏感性的药物，提高患者胰岛素敏感性的药物，改善其胰岛素抵抗状态，对该病改善其胰岛素抵抗状态，对该病治疗有着非常重要的意义。
15、治疗有着非常重要的意义。1、双胍类降糖药、双胍类降糖药n n由由20世纪世纪50年代起用于临床，品种有年代起用于临床，品种有苯乙双胍（降糖灵）、甲福明（二甲苯乙双胍（降糖灵）、甲福明（二甲双胍，降糖片，美迪康）和丁双胍，双胍，降糖片，美迪康）和丁双胍，目前尚无新的品种，其中苯乙双胍因目前尚无新的品种，其中苯乙双胍因可引起乳酸酸中毒，在某些国家已停可引起乳酸酸中毒，在某些国家已停用，我国目前仍控制使用。用，我国目前仍控制使用。n n目前各国应用最多的是甲福明，因其目前各国应用最多的是甲福明，因其极少能引起乳酸酸中毒。极少能引起乳酸酸中毒。1995年美国年美国FDA已批准使用。已批准使用。双胍类降
16、糖机理双胍类降糖机理n n主要是增加基础状态下糖的无氧酵解；主要是增加基础状态下糖的无氧酵解；n n抑制肠道内葡萄糖的吸收；抑制肠道内葡萄糖的吸收；n n抑制肝脏的糖异生，减少肝糖输出；抑制肝脏的糖异生，减少肝糖输出；n n增加与胰岛素受体的结合和结合后作增加与胰岛素受体的结合和结合后作用，改善对胰岛素的敏感性。用，改善对胰岛素的敏感性。n n改善患者的耐糖量和高胰岛素血症，改善患者的耐糖量和高胰岛素血症，n n此外双胍类还有降血脂作用此外双胍类还有降血脂作用。双胍类降糖机理双胍类降糖机理n n由于目前认为由于目前认为型糖尿病人的胰岛素型糖尿病人的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，是发生糖尿病抵抗和高胰岛素血症，是发生糖尿病人血管合并症的危险因素，而甲福明人血管合并症的危险因素，而甲福明不仅不增加高胰岛素血症而且还可以不仅不增加高胰岛素血症而且还可以改善胰岛素抵抗，这是目前国际上出改善胰岛素抵抗，这是目前国际上出现甲福明热的主要原因之一，同时开现甲福明热的主要原因之一，同时开发新的疗效更好、更安全的双胍类降发新的疗效更好、更安全的双胍类降糖药也是目前各国研制新降糖药的重糖药也是目前各国研制新降
