《药剂学第二章-05》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药剂学第二章-05（61页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第六节 混悬剂混悬剂混悬剂(suspensions)系指难溶性固体系指难溶性固体 药物以微粒状态分散在液体分散介质药物以微粒状态分散在液体分散介质 中形成的非均相分散体系。中形成的非均相分散体系。分散相的微粒大小一般在分散相的微粒大小一般在0.510m之之 间，小者可为间，小者可为0.1m，有的可达有的可达50m 或更大。分散介质多为水，也可用植物或更大。分散介质多为水，也可用植物 油等。混悬剂属于热力学不稳定的粗分油等。混悬剂属于热力学不稳定的粗分 散系。散系。干混悬剂，它是按混悬剂的要求将难溶干混悬剂，它是按混悬剂的要求将难溶 性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒性固体药物与适宜辅料制成粉状
2、物或粒 状物，临用前加水振摇，即可迅速分散状物，临用前加水振摇，即可迅速分散 成混悬剂。成混悬剂。制备混悬剂的条件难溶性药物需制成液体制剂供临床难溶性药物需制成液体制剂供临床 应用时；应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以药物的剂量超过了溶解度而不能以 溶液剂形式应用时；溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低两种溶液混合时药物的溶解度降低 而析出固体药物时；而析出固体药物时；为了使药物产生缓释作用或使难溶为了使药物产生缓释作用或使难溶 性药物在胃肠道表面高度分散等，性药物在胃肠道表面高度分散等， 都可设计成混悬剂；都可设计成混悬剂； 但但为为了了安安全全起起见见，毒毒剧剧药药或或剂剂
3、量量小的药物不宜制成混悬剂。小的药物不宜制成混悬剂。 制备混悬剂的条件制备混悬剂的条件混悬剂的质量要求药药物物本本身身的的化化学学性性质质应应稳稳定定，在在使使用或贮存期间含量应符合要求；用或贮存期间含量应符合要求；混混悬悬剂剂中中药药物物微微粒粒大大小小根根据据用用途途不不同而有不同要求；同而有不同要求；粒子的沉降速度应缓慢；粒子的沉降速度应缓慢；沉降后不应有结块现象，轻摇后应沉降后不应有结块现象，轻摇后应 迅速均匀分散；迅速均匀分散；应有一定的粘度；应有一定的粘度；外用混悬剂应容易涂布。外用混悬剂应容易涂布。混悬剂的质量要求混悬剂的质量要求二、混悬剂的物理稳定性混混悬悬剂剂中中的的微微粒粒
4、在在重重力力作作用用下下能能发发生生沉沉降降；因因微微粒粒多多在在10m以以下下，分分散散度度较较高高，粒粒子子间间有有相相互互聚聚结结以以降降低低体体系系表表面面自自由由能能的的趋趋势势。所所以以混混悬悬剂剂既既是是动动力学不稳定体系，也是热力学不稳定体系。力学不稳定体系，也是热力学不稳定体系。 （一）混悬粒子的沉降速度（一）混悬粒子的沉降速度 （二）微粒的荷电与水化（二）微粒的荷电与水化 （三）絮凝与反絮凝（三）絮凝与反絮凝 （四）结晶增长与转型（四）结晶增长与转型 （五）分散相的浓度和温度（五）分散相的浓度和温度（一）混悬粒子的沉降速度混混悬悬剂剂中中药药物物微微粒粒与与分分散散介介质质
5、间间存存在在密密度度差差。如如药药物物的的密密度度大大于于分分散散介介质质密密度度，在在重重力力作作用用下下，静静置置时时会会发发生生沉沉降降，相相反反则则上上浮浮。其其沉沉降降速度可用速度可用Stokes定律描述：定律描述：Stokes定律定律式中，式中，V-沉降速度沉降速度(cm/s)； r-微粒半径微粒半径(cm)； 1-微粒的密度微粒的密度(g/ml)； 2-分散介质的密度分散介质的密度(g/ml)； g-重力加速度重力加速度(cm/s2)； -分散介质的粘度分散介质的粘度(泊泊=g/cms)。V=2r2(1-2)g9混悬粒子的沉降速度混悬粒子的沉降速度由由StokeStokes s沉
6、降速度定律可知，微粒沉降速度定律可知，微粒 沉降速度与微粒半径平方、微粒与沉降速度与微粒半径平方、微粒与 分散介质的密度差成正比，与分散分散介质的密度差成正比，与分散 介质的粘度成反比。介质的粘度成反比。混悬剂中微粒沉降速度愈大，动力混悬剂中微粒沉降速度愈大，动力 稳定性愈小。稳定性愈小。混悬粒子的沉降速度混悬粒子的沉降速度按按StokesStokes定定律律使使用用要要求求，混混悬悬剂剂中中的的微微 粒浓度应在粒浓度应在2 2g/100mlg/100ml以下，实际上大多以下，实际上大多 数混悬剂含药物微粒浓度都在数混悬剂含药物微粒浓度都在2 2g/100mlg/100ml 以上，加之微粒荷电
7、，在沉降过程中微以上，加之微粒荷电，在沉降过程中微 粒间产生相互作用，阻碍了微粒的沉降，粒间产生相互作用，阻碍了微粒的沉降， 因此，使用因此，使用StokeStoke律计算的沉降速度，律计算的沉降速度， 要比实际沉降速度大的多。要比实际沉降速度大的多。为增加混悬剂的稳定性，降低沉降为增加混悬剂的稳定性，降低沉降 速度，最有效的方法是减小微粒半速度，最有效的方法是减小微粒半 径。径。在一定条件下，在一定条件下，r r值减小至值减小至1/21/2，V V值值 可降至可降至1/4，但，但r r值不能太小，否则会值不能太小，否则会 增加其热力学不稳定性。增加其热力学不稳定性。混悬粒子的沉降速度混悬粒子
8、的沉降速度另一种方法就是向混悬剂中加入高分另一种方法就是向混悬剂中加入高分 子助悬剂，在增加介质粘度的同时，子助悬剂，在增加介质粘度的同时， 也减小了微粒与分散介质间的密度差，也减小了微粒与分散介质间的密度差， 同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水 性。性。理论上降低理论上降低( (1 12 2) )近于零，可获近于零，可获 得得V V值最小的混悬剂，但实际上很难值最小的混悬剂，但实际上很难 做到。做到。混混悬悬剂剂中中微微粒粒沉沉降降有有两两种种情情况况：一一种种是是自自由由沉沉降降，即即大大的的微微粒粒先先沉沉降降，小小的的微微粒粒后后沉沉降降，小小粒粒子子填填
9、于于大大粒粒子子之之间间，结结成成相相当当牢牢固固的的块块状状物物，振振摇摇不不易易再再分分散散。自自由由沉沉降降没没有有明明显显的的沉沉降降面面。另另一一种种是是絮絮凝凝沉沉降降，即即数数个个微微粒粒聚聚集集在在一一起起沉沉降降，沉沉降降物物比比较较疏疏松松，经经振振摇摇可可恢恢复复为为均均匀匀的的混混悬悬剂剂，絮絮凝凝沉降有明显的沉降面。沉降有明显的沉降面。混悬粒子的沉降速度混悬粒子的沉降速度（二）微粒的荷电与水化混悬剂中微粒可因本身解离或吸附分散介混悬剂中微粒可因本身解离或吸附分散介 质中的离子而荷电，具有双电层结构，即质中的离子而荷电，具有双电层结构，即 有有电势。电势。由于微粒表面荷
10、电，水分子可在微粒周围由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围 形成水化膜，水化作用的强弱随双电层的形成水化膜，水化作用的强弱随双电层的 厚度而改变。厚度而改变。微粒荷电与水化阻止了微粒间的相互微粒荷电与水化阻止了微粒间的相互凝结，使混悬剂稳定。凝结，使混悬剂稳定。电解质的加入会影响混悬剂的聚集稳电解质的加入会影响混悬剂的聚集稳定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂对电解质更敏感，亲水性药物混悬剂对电解质更敏感，亲水性药物混悬剂受电解质的影响较小。受电解质的影响较小。微粒的荷电与水化微粒的荷电与水化（三）絮凝与反絮凝（三）絮凝与反絮凝(flocculation and d
11、eflocculation)混混悬悬剂剂中中的的微微粒粒由由于于分分散散度度大大而而具具有有很很大大的的总总表表面面积积，微微粒粒具具有有很很高高的的表表面面自自由由能能，这这种种高高能能状状态态的的微微粒粒有有降降低低表表面面自自由由能能的的趋趋势势，表面自由能的改变可用下式表示：表面自由能的改变可用下式表示： F =SLA 式中，式中，F-表面自由能的改变值；表面自由能的改变值； A-微粒总表面积的改变值；微粒总表面积的改变值； SL-固液界面张力。固液界面张力。絮凝絮凝若若通通过过降降低低A A来来降降低低微微粒粒的的表表面面自自由由能能F F，就就意意味味着着微微粒粒间间要要有有一一定
12、定的的聚聚集集。但但由由于于微微粒粒荷荷电电，电电荷荷的的排排斥斥力力阻阻碍碍了了微微粒粒产产生生聚聚集集。因因此此只只有有加加入入适适当当的的电电解解质质，使使-电电势势降降低低，以以减减小小微微粒粒间间的的电电荷荷的的排排斥斥力力。-电电势势降降低低到到一一定定程程度度后后，混混悬悬剂剂中中的的微微粒粒形形成成疏疏松松的的絮絮状状聚聚集集体体，使使混混悬悬剂处于稳定状态。剂处于稳定状态。混混悬悬微微粒粒形形成成絮絮状状聚聚集集体体的的过过程程称称为为絮絮凝凝(flocculation)，加加入入的的电电解解质质称称为为絮絮凝凝剂。剂。为为了了得得到到稳稳定定的的混混悬悬剂剂，一一般般应应控
13、控制制-电电势势在在2025mV范范围围内内，使使其其恰恰好好能能产产生生絮絮凝作用。凝作用。絮凝絮凝反絮凝向向絮絮凝凝状状态态的的混混悬悬剂剂中中加加入入电电解解质质，使使絮絮凝凝状状态态变变为为非非絮絮凝凝状状态态这这一一过过程程称称为为反反絮絮凝凝。加加入入的的电电解解质质称称为为反絮凝剂。反絮凝剂。反反絮絮凝凝剂剂所所用用的的电电解解质质与与絮絮凝凝剂剂相相同。同。表表2-5 2-5 絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质性质性质絮凝混悬剂絮凝混悬剂反絮凝混悬剂反絮凝混悬剂沉降速度沉降速度快快慢慢上清液上清液清清浊浊沉降物沉降物容积容积大大小小沉降物的沉降物的性质性质
14、微粒保留完整的结构，多孔，微粒保留完整的结构，多孔，容易再分散容易再分散沉沉降降物物结结块块，微微粒粒间间无无孔孔隙，不易再分散隙，不易再分散图图2-1混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线（四）结晶增长与转化（四）结晶增长与转化混混悬悬剂剂中中药药物物微微粒粒大大小小不不可可能能完完全全一一致致。混混悬悬剂剂在在放放置置过过程程中中，微微粒粒的的大大小小与与数数量量在在不不断断变变化化，即即小小的的微微粒粒数数目目不不断断减减少少，大大的的微微粒粒不不断断增增大大，使使微微粒粒的的沉沉降降速速度度加加快快，结结果果必必然然影影响响混混悬悬剂剂的的稳稳定定性。性。药药
15、物物溶溶解解度度与与微微粒粒大大小小有有关关，当当药药物物微微粒粒小小于于0.1m 时时，药药物物小小粒粒子子的的溶溶解解度度就就会会大大于于大大粒粒子子的的溶溶解解度度。这这一一规规律律可可以用以用Ostwald Freundlich方程式表示：方程式表示：OstwaldFreundlich方程式方程式lgS2S1=2RT（1/r2 - 1/r1）式中，式中，S1-半径为半径为r1的药物粒子的溶解度；的药物粒子的溶解度； S2-半径为半径为r2的药物粒子的溶解度；的药物粒子的溶解度； -固体溶质与溶剂间的表面张力；固体溶质与溶剂间的表面张力； -固体药物的密度固体药物的密度 M-分子量；分子
16、量； R-气体常数；气体常数； T-绝对温度。绝对温度。由由上上式式可可知知，当当药药物物微微粒粒小小于于0.1m 时时，小小微微粒粒溶溶解解度度和和溶溶解解速速度度比比大大微微粒粒大大，致致使使混混悬悬剂剂在在贮贮存存过过程程中中，小小微微粒粒逐逐渐渐溶溶解解变得愈来愈小，变得愈来愈小，因因混混悬悬剂剂中中的的溶溶液液是是饱饱和和溶溶液液，大大微微粒粒在在消消耗耗了了小小微微粒粒后后变变得得愈愈来来愈愈大大，沉沉降降速速度度加加快快，微微粒粒沉沉降降到到容容器器底底部部后后紧紧密密排排列列，底底层层的的微微粒粒受受上上层层微微粒粒的的压压力力而而逐逐渐渐被被压压紧紧，使使沉沉降降的的微微粒粒结结饼饼成成块块，振振摇摇时时难难以以再分散。再分散。结晶增长与转化结晶增长与转化自自然然界界中中许许多多有有机机药药物物存存在在多多晶晶型型，如如无无味味氯氯霉霉素素就就有有4种种晶晶型型(A、B、C与与无无定定型型)。多多晶晶型型药药物物制制备备混混悬悬剂剂时时，由由于于外外界界因因素素影影响响，特特别别是是温温度度的的变变化化，可可加加速速晶晶型之间的转化型之间的转化如如由由溶溶解解度度大大
