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1、 核苷酸代谢核苷酸代谢Nucleotide Metabolism 暨南大学医学院生化教研室暨南大学医学院生化教研室 费费 嘉嘉1核苷酸的生理功用核苷酸的生理功用n核酸合成的原料核酸合成的原料n细胞内能量的利用形式：如细胞内能量的利用形式：如ATPn生理调节介质：生理调节介质：cAMP、cGMPn辅酶的构成成分：辅酶的构成成分：FAD、NAD+、NADPn活化中间代谢物：活化中间代谢物：UDPG、SAMn酶的变构调节剂：酶的变构调节剂：ATP、ADP、AMP等等2核酸核酸磷酸磷酸核苷酸核苷酸核苷核苷磷酸磷酸- -戊糖戊糖碱基碱基水水解解核酸酶核酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶何处去？
2、何处去？进入磷酸戊糖途径进入磷酸戊糖途径或或重新合成核酸重新合成核酸分解分解合成合成3嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢4l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP5一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径( (de novo synthesis pathway) )l补救合成途径补救合成途径( (salvage synthesis pathway) ) 6嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合
3、成成嘌嘌呤呤核核苷酸的途径。苷酸的途径。 肝肝是是体体内内从从头头合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的主主要要器器官官，其其次次是是小小肠肠和和胸胸腺腺，而而脑脑、骨骨髓髓则则无无法法进进行行此此合成途径。合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义定义合成部位合成部位7嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢（重点）：（重点）： n从头合成（从头合成（de novo synthsis）（1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳单位、一碳单位、CO2天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺甘氨酸甘氨酸甘氨酸甘氨酸
4、一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位COCO2 28（2）过程：两个阶段）过程：两个阶段 第一阶段：次黄嘌呤核苷酸第一阶段：次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成的合成 第二阶段：腺嘌呤核苷酸第二阶段：腺嘌呤核苷酸(AMP)与鸟嘌呤与鸟嘌呤 核苷酸核苷酸(GMP)的生成的生成嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤核苷酸的从头合成9R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下氨酸的逐步参与下IMP AMP G
5、MPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶101. IMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶11目目 录录12IMP的合成的合成R-5-PPRPPPRPP合成酶合成酶PRA酰胺转移酶酰胺转移酶GARFGARFGAMAIRCAIRSAICARAICARFAICARIMPGlnGlyGlnH2OCO2AspH2OATPATPATPATPfumarateCHO-FH4CHO-FH413IMP生成总反应过程生成总反应过程目目 录录14
6、AMP与与GMP的生成的生成IMPAspNAD+AMPGTPGMPGlnATP延胡索酸延胡索酸NADH+H+黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸（XMP）腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸15腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶2、AMP和和GMP的生成的生成目目 录录16AMPADPATP激酶激酶激酶激酶ATPADPATPADPGMPGDPGTP激酶激酶激酶激酶ATPADPATPADP17（3）部位：以肝脏为主，其次是小肠粘膜及）部位：以肝脏为主，其次是小肠粘膜及胸腺。并不是所有细胞都具有从头合成嘌呤胸腺。并不是所有细胞都具有
7、从头合成嘌呤核苷酸的能力。核苷酸的能力。（4）特点：在磷酸核糖分子上逐步合成，而）特点：在磷酸核糖分子上逐步合成，而 不是首先单独合成嘌呤碱再与磷酸不是首先单独合成嘌呤碱再与磷酸 核糖结合。核糖结合。嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤核苷酸的从头合成18n从头合成的调节：反馈调节从头合成的调节：反馈调节v关键酶：关键酶：PRPP合成酶、合成酶、PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶v调节剂：调节剂：IMP、AMP、GMP等产物等产物v交叉调节：交叉调节：19PRPP酰胺转移酶的调节酰胺转移酶的调节20从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺
8、苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节目目 录录21嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢n补救合成途径（补救合成途径（salvage pathway）v概念：细胞利用现成的嘌呤碱基或嘌呤概念：细胞利用现成的嘌呤碱基或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程，称为核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。补救合成途径。22腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶( (adenine phosphoribosyl tra
9、nsferase, APRT) )次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶( (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) )腺苷激酶腺苷激酶( (adenosine kinase)参与补救合成的酶参与补救合成的酶23腺嘌呤腺嘌呤 PRPPAMP PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 PRPPIMP PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 PRPPGMP PPiHGPRT腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶腺苷激酶ATPADPv反应：反应：24v生理意义：生理意义：（1）节省能量与氨基酸消耗）节省能量与氨基酸消耗（2）某
10、些器官如脑、骨髓等，缺乏从头）某些器官如脑、骨髓等，缺乏从头合成嘌呤核苷酸的酶体系，只能进行合成嘌呤核苷酸的酶体系，只能进行补救合成补救合成25嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢n嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变AMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸IMPGMPXMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPHNADPNH326n脱氧（核糖）核苷酸的生成脱氧（核糖）核苷酸的生成v在二磷酸核苷（在二磷酸核苷（NDP）的水平上直接还原的水平上直接还原v由核糖核苷酸由核糖核苷酸还原酶还原酶催化催化v脱氧嘧啶核苷酸（脱氧嘧啶核苷酸（dUDP、dCDP)也是在二也是在二磷酸
11、核苷的水平生成（磷酸核苷的水平生成（dTMP除外）除外）27碱基碱基碱基碱基NADPH+H+NADP+ +H2O核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶28NDPdNDP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶硫氧化还原硫氧化还原蛋白蛋白-(SH) 2硫氧化硫氧化 还原蛋白还原蛋白SS(还原型还原型)(氧化型氧化型)NADPH+H+NADP+硫氧化硫氧化 还原蛋白还原酶还原蛋白还原酶（FAD）29n嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物，以竞争性抑制或似物，以竞争性抑制或“以假乱真以假乱真”等等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代方式干扰或阻断嘌呤核
12、苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。具有抗肿瘤作用的生物合成。具有抗肿瘤作用30嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物n嘌呤类似物：嘌呤类似物：6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)、6-巯基巯基 鸟嘌呤、鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等6-MP补救合成途径补救合成途径6-MP核苷酸核苷酸酰胺转移酶酰胺转移酶IMP转变为转变为AMP和和GMPHGPRT从头合成途径从头合成途径31嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物n氨基酸类似物：氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸、氮杂丝氨酸、6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸等，结构与氧正亮氨酸等，结构与谷氨酰胺相似
13、，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用中的作用n叶酸类似物：叶酸类似物： 氨蝶呤及甲氨蝶呤，竞争性抑制二氢叶酸还原氨蝶呤及甲氨蝶呤，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，从而抑制了嘌呤核苷酸的合成。从而抑制了嘌呤核苷酸的合成。32嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷1-磷酸核糖磷酸核糖碱基碱基核苷酸酶核苷酸酶核苷磷酸核苷磷酸化酶化酶补救合成补救合成 或或进一步分解进一步分解33核糖核糖脱氨基酶脱氨基酶A-腺嘌呤腺嘌呤腺苷腺苷次黄苷次黄苷核苷磷酸化酶核
14、苷磷酸化酶核糖核糖-1-磷酸磷酸次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶H2OO2黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶H2OO2黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸34AMP次黄嘌呤次黄嘌呤GMP鸟嘌呤鸟嘌呤黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸尿酸35嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢高嘌呤饮食高嘌呤饮食体内核酸大量分解体内核酸大量分解肾疾病肾疾病嘌呤核苷酸代谢酶缺陷嘌呤核苷酸代谢酶缺陷血中尿酸含血中尿酸含量升高量升高痛风痛风尿酸盐晶体沉积尿酸盐晶体沉积血血尿酸尿酸0.48mmol/L3637痛风的治疗痛风的治疗次黄嘌呤次黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶
15、，从而抑制尿酸抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成的生成与与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，反应生成别嘌呤核苷酸，减少嘌呤核苷酸的生成减少嘌呤核苷酸的生成38嘧啶核苷酸代谢嘧啶核苷酸代谢39l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构40（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成（重点）：（重点）： 主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘧嘧啶啶核苷酸的途径。核苷酸的途径。 定义定义合成部位合成部位4
16、1嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸42嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢n从头合成从头合成（1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺CO243嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢（2）过程：）过程：v尿嘧啶核苷酸的合成：先合成嘧啶环，再尿嘧啶核苷酸的合成：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合与磷酸核糖结合vCTP的的合成：由合成：由UMP在激酶连续催化下生在激酶连续催化下生成成UTP，再从谷氨酰胺接受氨基生成再从谷氨酰胺接受氨基生成v脱氧胸腺嘧啶核苷酸（脱氧胸
17、腺嘧啶核苷酸（dTMP或或TMP）的的生成：由生成：由dUMP甲基化生成甲基化生成44合成过程合成过程1. 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸4546472. 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi483. dTMP或或TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶F
18、H4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP49（3）从头合成的调节）从头合成的调节v关键酶：天冬氨酸氨基甲酰转移酶（细菌）关键酶：天冬氨酸氨基甲酰转移酶（细菌） 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶CPS-II (哺乳动物哺乳动物) PRPP合成酶合成酶v调节机制：反馈调节，调节机制：反馈调节，UMP反馈抑制反馈抑制 阻遏或去阻遏调节阻遏或去阻遏调节50CPS-ICPS-II部位部位肝线粒体肝线粒体胞浆胞浆底物底物氨、氨、CO2谷氨酰胺、谷氨酰胺、CO2能量能量消耗消耗2ATP消耗消耗2A
19、TP产物产物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸调节调节受受N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸变构激活调节变构激活调节受受UMP的反馈抑制的反馈抑制作用作用参与尿素合成参与尿素合成参与嘧啶合成参与嘧啶合成CPS-I与与CPS-II的比较的比较51n补救合成补救合成 嘧啶嘧啶 PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 PPi嘧啶磷酸核糖嘧啶磷酸核糖转移酶转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷UMP尿苷激酶尿苷激酶ATPADP胸苷激酶胸苷激酶 恶性肿瘤的指征恶性肿瘤的指征脱氧胸苷脱氧胸苷TMP胸苷激酶胸苷激酶ATPADP52 一些嘧啶、氨基酸或叶酸等的类一些嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物，对代谢的影响及抗肿瘤作用与似物，
20、对代谢的影响及抗肿瘤作用与嘌呤抗代谢物类似。嘌呤抗代谢物类似。（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物53嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)54n嘧啶类似物：嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）5-FUFdUMPFUTPTMP合成酶合成酶 TMP合成合成FUMP参入参入RNA分子，分子，从而破坏从而破坏RNA的的结构与功能结构与功能55嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物n氨基酸类似物：氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸结构与谷氨酰胺相似，可抑制氮杂丝氨酸结构与谷氨酰胺相似，可抑制CTP的合成的合成n叶酸类似物：叶酸类似物： 氨蝶呤及甲
21、氨蝶呤，竞争性抑制二氢叶酸还原氨蝶呤及甲氨蝶呤，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，从而抑制了从而抑制了TMP的合成，进而影响的合成，进而影响DNA的合成。的合成。n核苷类似物：阿糖胞苷、环胞苷核苷类似物：阿糖胞苷、环胞苷56UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸57胞嘧啶胞嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶b b-脲基丙酸脲基丙酸 b b-脲基异丁酸脲基异丁酸 NH3 + CO2b b-丙氨酸丙氨酸 b b-氨基异丁酸氨基异丁酸 H2
22、OH2O嘧啶碱的分解代谢嘧啶碱的分解代谢58胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生59嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸的分解代谢胞嘧啶胞嘧啶胞嘧啶胞嘧啶NADPH+H+NADP+NH3NH3尿嘧啶尿嘧啶尿嘧啶尿嘧啶2CO2b b-丙氨酸丙氨酸 + 2NH3+CO2-丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶NADPH+H+NADP+CO2+
23、NH3 - -氨基异丁酸氨基异丁酸氨基异丁酸氨基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸+CO2+NH3排出体外或进入排出体外或进入有机酸代谢有机酸代谢60b b-丙氨酸，丙氨酸，b b-氨基异丁酸氨基异丁酸尿酸尿酸代谢产物代谢产物5-FU，氮杂丝氨酸，氮杂丝氨酸，MTX6MP，6-巯基鸟嘌呤，氮巯基鸟嘌呤，氮杂丝氨酸、杂丝氨酸、MTX等等抗代谢物抗代谢物终产物反馈抑制合成过程终产物反馈抑制合成过程某些酶活性某些酶活性终产物反馈抑制合成过程终产物反馈抑制合成过程某些酶活性某些酶活性终产物反馈抑制磷酸核糖终产物反馈抑制磷酸核糖焦磷酸激酶焦磷酸激酶 终产物反馈抑制磷酸核终产物反馈抑制磷酸核糖焦磷酸激酶糖焦磷酸
24、激酶反馈调节反馈调节 各种原料合成嘧啶环，再各种原料合成嘧啶环，再与与PRPP相连相连在在PRPP的基础上利用各的基础上利用各种原料合成嘌呤环种原料合成嘌呤环程序程序天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2，一碳单位，一碳单位天冬氨酸，谷氨酰胺，甘天冬氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸、氨酸、CO2，一碳单位，一碳单位原料原料嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸（重点）：（重点）：61n名词解释名词解释从头合成途径、补救合成途径、嘌呤核苷酸的从头合成、嘌呤核苷酸补救合成、嘌呤核苷酸抗代谢物、嘧啶核苷酸的从头合成、嘧啶核苷酸补救合成问答：1核苷酸在体内的生物学功能。2PRPP（磷酸核糖焦磷酸）在核苷酸代谢中的作用（核苷酸补救合成、嘌呤核苷酸的从头合成、嘧啶核苷酸的从头合成）3比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸从头合成的异同点4简述痛风发病的生化机制及治疗62
