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1、妊娠期肝病 浙江大学医学院附属妇产科医院浙江大学医学院附属妇产科医院姚琦玮姚琦玮第一页，共六十页。 妊妊娠娠期期出出现现肝肝功功能能损损害害或或黄黄疸疸时时，统称为妊娠期肝病。统称为妊娠期肝病。分为：分为：1、妊娠特有的肝病；、妊娠特有的肝病；2、不是妊娠特有的肝病。、不是妊娠特有的肝病。第二页，共六十页。一、肝脏的主要生理功能一、肝脏的主要生理功能:(一一)代谢功能代谢功能1.糖代谢糖代谢2.蛋白质的合成和分解蛋白质的合成和分解3.脂肪代谢脂肪代谢1促进脂肪和脂溶性维生素的吸收；促进脂肪和脂溶性维生素的吸收；2合成磷脂、甘油三脂、脂蛋白、合成磷脂、甘油三脂、脂蛋白、胆胆固醇；固醇；3分解脂肪
2、和分解脂肪和产生酮体。产生酮体。4脂溶性维生素的吸收和储存。脂溶性维生素的吸收和储存。第三页，共六十页。二排泌胆汁二排泌胆汁三解毒和防御功三解毒和防御功1、有害物质的转化、有害物质的转化2、产生免疫球蛋白和补体。产生免疫球蛋白和补体。四造血和凝血功能四造血和凝血功能1、胎胎肝肝具具造造血血功功能能；成成人人肝肝潜潜在在造造血血功能功能2、储存造血原料储存造血原料3、合成纤维蛋白原、凝血酶原和合成纤维蛋白原、凝血酶原和局部凝血因子。局部凝血因子。五肝血窦具调节血容量的功能。五肝血窦具调节血容量的功能。第四页，共六十页。二、正常妊娠时肝脏的变化二、正常妊娠时肝脏的变化一解剖组织学改变：一解剖组织学
3、改变：1、血供无明显增加。、血供无明显增加。2、大小及形状通常无变化、大小及形状通常无变化25*15*6cm3、组组织织学学略略有有改改变变：肝肝C大大小小及及形形状状略略不不一一致致，电电镜镜下下可可见见光光面面及及粗粗面面内内质质网网增增生、肥大，线粒体明显肥大。生、肥大，线粒体明显肥大。第五页，共六十页。二肝功能变化：二肝功能变化：1、ALT、AST在在妊妊娠娠期期不不变变或或略略有有增增加加，比值不变。比值不变。2、血清白蛋白下降：合成减少。、血清白蛋白下降：合成减少。球球蛋蛋白白上上升升：因因网网状状内内皮皮系系统统功功能能亢亢进进。白球蛋白比例下降。白球蛋白比例下降。3、血清胆红素
4、正常或略升告。、血清胆红素正常或略升告。第六页，共六十页。4、溴磺肽钠去除率、溴磺肽钠去除率BSP下降，由于妊娠下降，由于妊娠期期E升高、肝对有机阴离子的排泄有障碍。升高、肝对有机阴离子的排泄有障碍。5、血清胆酸无变化。、血清胆酸无变化。6、血清碱性磷酸酶升高，系胎盘因素。、血清碱性磷酸酶升高，系胎盘因素。7、血脂增加。、血脂增加。8、纤维蛋白原及许多凝血因子增加，、纤维蛋白原及许多凝血因子增加，凝血酶原时间不变。凝血酶原时间不变。第七页，共六十页。三、妊娠期特有的肝脏病变三、妊娠期特有的肝脏病变 一妊娠期肝内胆汁郁积症一妊娠期肝内胆汁郁积症ICP是妊娠期黄疸最常见的原因之一。发病率是妊娠期黄
5、疸最常见的原因之一。发病率415.6。病病因因不不明明，可可能能与与遗遗传传有有关关。胆胆结结石石患患者者发发病病率是正常人的率是正常人的2.7倍。倍。多多发发生生于于妊妊娠娠晚晚期期，分分娩娩后后消消失失，4070会复发。会复发。第八页，共六十页。1、可能的发病机理：、可能的发病机理：1遗传遗传表表现现为为本本病病有有一一定定的的地地区区性性和和家家族族性性分分布布，为限止性显性遗传病。为限止性显性遗传病。基基因因研研究究发发现现良良性性复复发发性性肝肝内内胆胆汁汁郁郁积积与与进进行行性性家家属属性性胆胆汁汁郁郁积积有有相相同同的的基基因因变变化化，ICP的再研究中。的再研究中。2硒及谷胱甘
6、肽过氧化物酶缺乏硒及谷胱甘肽过氧化物酶缺乏夏天发病率低夏天发病率低患者血清及胎盘硒水平低患者血清及胎盘硒水平低第九页，共六十页。 3雌激素水平过高多发生于妊娠晚期70% ，妊娠终止病愈；双胎ICP发生率较单胎的高5倍；也见于口服避孕药者；还可与肝掌、蜘蛛痣并存;动物实验证明，大量雌激素可造成可逆性胆汁郁积，孕激素可加强此作用。 第十页，共六十页。4胆酸代谢异常胆酸代谢异常胆管系统：胆管系统：相相邻邻两两个个肝肝细细胞胞凹凹陷陷成成槽槽并并互互相相对对接接形形成成微微细细的的胆胆小小管管，彼彼此此连连接接成成网网，向向中中央央静静脉脉聚聚集集成成小小叶叶内内胆胆管管，再再逐逐渐渐集集合合成成左左
7、右右肝肝管管肝肝总总管管，再再与与胆胆囊囊管管集集合合成胆总管进入十二指肠。成胆总管进入十二指肠。第十一页，共六十页。4胆酸代谢异常胆酸代谢异常肝肝C输送胆酸的能力下降。输送胆酸的能力下降。胆胆管管上上皮皮通通透透性性改改变变，膜膜的的Na+-K+-ATP酶酶活活性性下下降降、胆胆酸酸受受体体变变化化。胆胆酸酸增增加加或胆酸样物质增加。或胆酸样物质增加。胆酸合成异常还是输送异常难于区别。胆酸合成异常还是输送异常难于区别。第十二页，共六十页。5免疫异常外周血抗心磷脂抗体升高外周血免疫球蛋白降低CD4/CD8 增高TH1/TH2向TH1转移免疫抑制剂地塞米松治疗有效第十三页，共六十页。2、诊断 1
8、临床表现 临床病症不重孕期反复发作或进行性加重终止妊娠后消失。第十四页，共六十页。瘙瘙痒痒由由于于胆胆盐盐作作用用于于皮皮肤肤神神经经末末梢梢以以及及胆胆盐损伤了红细胞的脂质膜，释放蛋白酶所致。盐损伤了红细胞的脂质膜，释放蛋白酶所致。是是ICP最多见的病症最多见的病症多发生于妊娠晚期多发生于妊娠晚期无特异皮损无特异皮损严重程度与胆酸水平不相关严重程度与胆酸水平不相关分娩后分娩后12天病症很快消失。天病症很快消失。第十五页，共六十页。消化道病症消化道病症轻度恶心、纳差等不适轻度恶心、纳差等不适偶有脂肪痢偶有脂肪痢黄疸黄疸约约10%发生黄疸发生黄疸第十六页，共六十页。2血生化表现：血生化表现：血清
9、甘胆酸升高血清甘胆酸升高有的人首先甘胆酸升高，有的人首先甘胆酸升高，然后才有肝功能变化。然后才有肝功能变化。血清转氨酶多属轻度升高。血清转氨酶多属轻度升高。碱性磷酸酶升高，但波动范围大。碱性磷酸酶升高，但波动范围大。血清总胆红素和直接胆红素均有升高，但血清总胆红素和直接胆红素均有升高，但总胆红素很少超过总胆红素很少超过5mg/dl。血脂升高，与病情严重程度有关。血脂升高，与病情严重程度有关。第十七页，共六十页。3其它辅助检查其它辅助检查肝胆肝胆B超；超；肝炎标记检查；肝炎标记检查；自身抗体筛查排除原发性胆汁性肝病自身抗体筛查排除原发性胆汁性肝病分娩后检查分娩后检查第十八页，共六十页。鉴别诊断鉴
10、别诊断瘙痒性疾病瘙痒性疾病妊娠期正常的皮肤瘙痒妊娠期正常的皮肤瘙痒皮肤病皮肤病糖尿病糖尿病甲状腺疾病甲状腺疾病慢性肾炎慢性肾炎恶性肿瘤恶性肿瘤第十九页，共六十页。妊娠期发生的肝脏损害妊娠期发生的肝脏损害HELLPHELLP综综合合征征 肝肝酶酶升升高高较较急急性性肝肝炎炎轻轻，胆胆红素都正常红素都正常急性脂肪肝急性脂肪肝 三高明显三高明显 ，病情进展快，病情进展快 急性病毒性肝炎急性病毒性肝炎重症肝炎重症肝炎胆管结石胆管结石药物性肝炎药物性肝炎 第二十页，共六十页。3、对母儿的不良影响：、对母儿的不良影响： v对母亲影响对母亲影响难治的瘙痒难治的瘙痒;维生素维生素K吸收不良致凝血因子缺乏吸收不
11、良致凝血因子缺乏;脂肪和脂溶性维生素吸收障碍母亲营养也受到影脂肪和脂溶性维生素吸收障碍母亲营养也受到影响。响。v对胎儿影响对胎儿影响胎儿窘迫胎儿窘迫20%35%；围产儿死亡围产儿死亡111；早产早产19%60%第二十一页，共六十页。对胎儿不利影响的原因对胎儿不利影响的原因胆汁酸影响胆固醇代谢，导致胆汁酸影响胆固醇代谢，导致DHAS堆积堆积和和E2潮潮;胆汁酸刺激胆汁酸刺激PG释放释放;胎盘和脐带胎盘和脐带NO合成减少合成减少,诱发早产。诱发早产。高胆酸血症引起胎盘绒毛血管痉挛；胆高胆酸血症引起胎盘绒毛血管痉挛；胆酸刺激胎儿肠蠕动排出胎粪，引起缺氧。酸刺激胎儿肠蠕动排出胎粪，引起缺氧。胆酸有时间
12、和浓度依赖性细胞毒作用，胆酸有时间和浓度依赖性细胞毒作用，使胎儿受到损害。使胎儿受到损害。第二十二页，共六十页。4、处理、处理1改善病症改善病症2降低血胆酸，保护肝功能降低血胆酸，保护肝功能第二十三页，共六十页。常用药物：常用药物：地塞米松地塞米松减少雌激素产生及促胎肺成熟减少雌激素产生及促胎肺成熟思美泰思美泰补充腺苷蛋氨酸，使肝细胞有补充腺苷蛋氨酸，使肝细胞有正常生理功能。正常生理功能。雄去氧胆酸雄去氧胆酸可能是补充了可能是补充了ICP的雄去氧胆酸，的雄去氧胆酸，口服，国外报道较多口服，国外报道较多。第二十四页，共六十页。消胆胺消胆胺 阻碍胆酸的肝肠循环，增加排泄阻碍胆酸的肝肠循环，增加排泄
13、23g23/天。同时补充维生素天。同时补充维生素A、D、K、钙、叶酸。、钙、叶酸。鲁米那鲁米那为肝酶诱导剂，只能在为肝酶诱导剂，只能在50的病人中的病人中缓解瘙痒，而且对肝的生化检查无改缓解瘙痒，而且对肝的生化检查无改善。善。维生素维生素K10mg3/天天3，肌注或静脉给药，肌注或静脉给药，分娩前用分娩前用其他其他中药、抗组织胺药、皮肤局部用中药、抗组织胺药、皮肤局部用药、护肝等药、护肝等第二十五页，共六十页。(3)ICP(3)ICP的产科处理的产科处理加强胎儿监护，预防死胎发生加强胎儿监护，预防死胎发生积极治疗，争取平安地延长孕周到足月积极治疗，争取平安地延长孕周到足月提提前前分分娩娩的的指
14、指征征：发发病病早早，病病情情重重，宫宫缩缩无无法法抑抑制制，胎胎动动异异常常处处理理无无效效，胎胎儿儿监监护屡次可疑。护屡次可疑。第二十六页，共六十页。二二HELLP综合征综合征溶血，肝功能下降、血小板减少的简称。溶血，肝功能下降、血小板减少的简称。是重度妊高征的并发症。是重度妊高征的并发症。也是临床多种危重病的并发症，如严重感染、急也是临床多种危重病的并发症，如严重感染、急性肺损伤、肾功能衰竭、多脏器功能损伤伴性肺损伤、肾功能衰竭、多脏器功能损伤伴DIC等。等。由于缺乏金标准，故其发病率变异很大，据报告由于缺乏金标准，故其发病率变异很大，据报告占重度妊高征的占重度妊高征的2.7%18.9%
15、。有极高的母儿围产期死亡率。有极高的母儿围产期死亡率。第二十七页，共六十页。1、临床表现、临床表现 1突出病症：一半病人有右上腹痛、恶心、呕吐，其余为非特异性病毒感染样病症。可被误诊为病毒性肝炎、妊娠合并急性脂肪肝、消化道溃疡、血小板减少性紫癜等。2病程特点： 约90%发病很早，最早在孕20周左右，起病缓慢，病情进行性加重。 第二十八页，共六十页。2、实验室检查、实验室检查： 1溶血：外围血涂片见异形或破碎溶血：外围血涂片见异形或破碎RBC，网织网织RBC增多增多血胆红素升高，并以间接胆红素为主。血胆红素升高，并以间接胆红素为主。2肝酶升高肝酶升高3血小板减少：表现最早，也是最主要的血小板减少
16、：表现最早，也是最主要的血液学变化。血液学变化。第二十九页，共六十页。3、发病机制：、发病机制： 1小小血血管管痉痉挛挛导导致致RBC变变形形、破破碎碎。以以及脂质代谢异常，红细胞膜容易破裂。及脂质代谢异常，红细胞膜容易破裂。2血血管管内内皮皮损损伤伤，使使血血小小板板聚聚集集、消消耗耗，数量减少。数量减少。3肝肝血血流流受受阻阻，继继发发肝肝细细胞胞受受损损，肝肝酶酶升升高和肝区痛，甚至肝出血。高和肝区痛，甚至肝出血。第三十页，共六十页。其它发病机制的探讨其它发病机制的探讨1、母胎免疫耐受的破坏：补体激活；过敏毒、母胎免疫耐受的破坏：补体激活；过敏毒素及补体复合物水平升高；发现血小板抗体。素及补体复合物水平升高；发现血小板抗体。2、凝血因子、凝血因子基因突变基因突变有争论有争论3、血中内皮素增加，血管局部一氧化氮合成、血中内皮素增加，血管局部一氧化氮合成酶活性降低。待进一步研究。酶活性降低。待进一步研究。4、胎盘中、胎盘中LCHAD和和SCHAD这两种脂肪酸这两种脂肪酸氧化酶的活性失衡。氧化酶的活性失衡。第三十一页，共六十页。4、处理、处理 1对可疑病例应尽早作血常规和肝功能检对可疑
