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1、第六节第六节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n n-内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类和新型-内酰胺类。n n一、青霉素类n n青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素两大类（表13-7）。n n表13-7青霉素的分类n n 类类 别别 常用药物常用药物 天然青霉素天然青霉素 耐青霉素酶青霉素耐青霉素酶青霉素 广谱青霉素广谱青霉素氨基青霉素氨基青霉素羧基青霉素羧基青霉素磺基青霉素磺基青霉素 酰脲类青霉素酰脲类青霉素主主要要作作用用于于G(-)G(-)杆杆菌的青霉素菌的青霉素 青霉素（青霉素（benzylpenicillinbenzylpenicillin） 青霉素青霉素V V（penicillinV
2、penicillinV） 苯氧乙青霉素（苯氧乙青霉素（phenecillinphenecillin) ) 苯唑西林（苯唑西林（oxacillinoxacillin） 氯唑西林（氯唑西林（cloxacillincloxacillin） 双氯青霉素（双氯青霉素（dicloxacillindicloxacillin） 氨苄西林（氨苄西林（ampicillinampicillin） 阿莫西林（阿莫西林（amoxicillinamoxicillin） 羧羧 苄苄 西西 林林 （ carbenicillincarbenicillin） 替替 卡卡 西西 林林( (ticarcillinticarcilli
3、n) ) 磺苄西林磺苄西林( (sulbenicillinsulbenicillin) ) 呋苄西林（呋苄西林（furbenicillinfurbenicillin） 阿洛西林（阿洛西林（azlocillinazlocillin） 美洛西林美洛西林( (mezlocillinmezlocillin)哌拉西林（哌拉西林（piperacillinpiperacillin） 美西林（美西林（mecillinammecillinam） 匹美西林匹美西林( (pivmecillinampivmecillinam) ) 替莫西林替莫西林( (temocillintemocillin) )n n青霉素类抗生
4、素均含有6-氨基青霉烷酸（6-APA）母核，具有共同的抗菌作用机制，影响细菌细胞壁合成，为繁殖期杀菌药。对人体毒性小，但有过敏反应，青霉素类品种之间有交叉过敏反应，使用前需作皮肤过敏试验。不同品种青霉素在抗菌谱、抗菌作用强弱及对酶、对酸的稳定性方面有不同程度差别，抗菌作用各有特色。n n青霉素penicillinn n（青霉素G,苄青霉素,benzylpenicillin，penicillinG）n n青霉素常用的制剂有钾盐及钠盐，还有延时制剂普鲁卡因青霉素和苄星青霉素。n n【作用与作用机制】n n本品为细菌繁殖期杀菌剂，对G(+)球菌（链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌）及G(-)球菌（脑膜
5、炎球菌、淋球菌）的抗菌作用较强，对G(+)杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、气性坏疽杆菌）、螺旋体（梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩端螺旋体）n n放线菌有抗菌作用。目前认为青霉素的作用机制是通过与菌体细胞膜和细胞壁上的青霉素结合蛋白相结合,干扰细胞壁的合成,导致溶菌,引起死亡。n n【临床药动学】n n青霉素不耐酸，口服吸收差，肌注后0.5小时血药浓度达峰值，24小时胆汁浓度达峰值。广泛分布于组织、体液中、难透过血-脑脊液屏障。但脑膜炎时，通过血-脑脊液屏障的量可明显增加。血浆蛋白结合率为4658%。t1/2为0.51.0小时。6小时内经肾排出约76。n n【适应证】n n化脓性链球菌感
6、染，如咽炎、猩红热、蜂窝组织炎、丹毒、肺炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症。脑膜炎双球菌或其它敏感细菌引起的脑膜炎，脑膜炎双球菌引起的流行性脑膜炎。肺炎双球菌、流感杆菌敏感的葡萄球菌等引起的化脓性脑膜炎，可用大剂量青霉素治疗。G(+)杆菌引起的感染，例如破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌引起的感染，在应用青霉素同时应用抗毒素治疗。用于预防链球菌性咽炎、复发性风湿热。n n苍白梅毒螺旋体对青霉素敏感，治疗神经梅毒时宜大剂量应用3周。用于治疗钩端螺旋体病和雅司，可获满意效果。对青霉素耐药的淋球菌感染较为普遍，许多医院应用头孢曲松或氟喹诺酮类治疗。但对非产酶的淋球菌感染，青霉素仍有效。n n【不良反应与注
7、意事项】n n1.变态反应青霉素引起变态反应较常见。该药可引起各种类型的变态反应，常见表现为皮疹、药物热、血管神经性水肿以及过敏性休克、嗜酸细胞增多、类白血病反应、溶血性贫血、骨髓抑制、血清病反应、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎等。该药在用药前需做过敏试验,有青霉素或其他药物过敏史，有过敏疾患或处于过敏状态的患者均属禁用。本品与青霉胺或头孢菌素可有交叉过敏性。此外，本品可经乳汁使婴儿过敏。青霉素能致过敏性紫癜，还可引起腹n n痛和便血。大剂量应用青霉素，可使血中17酮类固醇及尿中17醇类固醇升高。青霉素每日剂量超过5g时，可出现假性蛋白尿。n n毒性反应青霉素剂量过大或静脉注射过快时
8、可对大脑皮层产生直接刺激作用。鞘内注射青霉素可引起脑膜或神经根刺激症状。全身大剂量应用可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统毒性反应。n n赫氏反应应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体感染或炭疽时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等。n n4二重感染主要表现为耐药金葡菌、G(-)杆菌或白色念珠菌感染。n n5水、电解质紊乱大剂量青霉素钾盐或钠盐，可引起明显的水、电解质紊乱。2000万单位青霉素钾盐，含钾离子约为30mmol，在肾衰病人此种剂量可造成高钾血症的加重，甚至可危及生命。肾功严重损害时慎用。大剂量钠盐可导致高钠血症伴有低血钾性碱中毒。n n6长效制剂（普鲁卡因
9、青霉素、苄星青霉素）的特殊问题青霉素长效制剂能引起血管栓塞，其症状为精神错乱、幻听、幻视、心动过速、紫绀、休克、癫痫发作或肢体抽搐。这些症状一般可在几分钟到1小时内减轻或消失，少数病人有轻度后遗症达几周到几个月之久。n n【剂量与用法】青霉素钠常用于肌注或静滴。肌注成人一日剂量为80-320万单位；儿童一日剂量为每公斤体重35万单位，分24次给予。重症感染多静滴给药，每日5001000万单位，分34次给药;严重的脑膜炎及心内膜炎，每日2000万单位，疗程12个月。儿童剂量为每日每公斤体重20万40万单位，分46次快速滴注。输液的浓度一般为每毫升1万4万n n单位。青霉素钾刺激性较强，肌注时可用
10、0.25%的利多卡因注射液作为溶剂。静滴时须注意病人体内的血钾的浓度和输液中钾的含量（每100万单位的青霉素钾含钾量为65mg，与氯化钾125mg的含钾量相近），滴注速度不可太快。普鲁卡因青霉素，1次量40万80万单位，每日一次。n n【相互作用】n n1.阿司匹林、吲哚美辛、丙磺舒、保泰松 、 磺 胺 苯 吡 唑 和 磺 胺 吡 酮(sulphinpyrazone)等与青霉素在药代动力学方面可产生相互作用，延长青霉素的半衰期（表13-8）。n n表13-8青霉素半衰期受其它药物影响的情况n n与青霉素伍用的药与青霉素伍用的药物（物（g g） 患者数患者数 青霉素的半衰期青霉素的半衰期（min
11、min） 伍用前伍用前伍用后伍用后 P P值值丙磺舒（丙磺舒（2.02.0）保泰松（保泰松（0.60.6）硫氧唑酮（硫氧唑酮（0.6)0.6)阿司匹林（阿司匹林（3.0)3.0)磺胺苯吡唑（磺胺苯吡唑（1.01.0g)g)吲吲哚哚美美辛辛（0.0750.075）氯噻嗪（氯噻嗪（2.0)2.0)磺胺甲二磺胺甲二 唑（唑（4.0)4.0)磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嗪(0.5(0.5）222212128 811117 711116 65 56 640404442428 842426 644445534349 942.742.753535 558586660600 00 00010010 001010 000
12、10010 005050.050.050 005050.050.050.050.050.050.05n n丙磺舒与青霉素在肾小管主动分泌过程中有竞争作用，使青霉素排泄减慢，血药浓度升高，一般不产生严重不良反应。在青霉素很昂贵的年代，曾将青霉素与丙磺舒伍用以减少青霉素排泄。现仍有丙磺舒与其他青霉素类（如阿莫西林）伍用情况，以升高血药浓度，延长半衰期，用于治疗淋病和预防白喉细菌性心内膜炎。n n青霉素与抑菌性抗生素四环素类合用时产生拮抗作用，使青霉素的杀菌作用明显受抑制。n n青霉素与红霉素的抗菌谱相似，但后者属抑菌剂故二者合用可能产生拮抗作用。近年来有人主张将对-内酰胺酶敏感的抗生素与对-内酰胺
13、酶有抑制作用的抗生素联合应用，以抵抗-内酰胺酶的水解作用。红霉素能与细菌核蛋白体的50S亚基结合，抑制转肽作用而抑制蛋白质的合成。有报道红霉素在低于抑菌浓度时即可抑制细菌产生-内酰胺酶，与青霉素产生协同作用。但这一协同作用不恒定，当红霉素剂量增加至正常抑菌浓度时，则产生拮抗-内酰胺类抗生素的作用。目前，这一观点尚缺乏证据，需进一步观察。n n3近年有报道低于治疗量的红霉素对-内酰胺酶有抑制作用，故从理论上分析小剂量红霉素与青霉素合用可能有增强抗菌活性的作用，但尚缺乏证据，需进一步研究。n n4氨基酸营养液可增强青霉素的抗原性，属配伍禁忌。n n5.青霉素引起的过敏性休克常用肌内注射肾上腺素予以
14、解救，但据报道在抢救药物所致过敏性休克时，曾有3例发生心血管并发症均在使用肾上腺素后出现，应引起重视。n n青霉素VpenicillinVn n（苯氧甲基青霉素，phenoxymethylpenicillin）n n【作用与作用机制】n n本品抗菌谱及作用机制与青霉素相同，主要作用于G(+)细菌，但抗菌活性较弱。n n【临床药动学】n n本品具有对酸稳定的特点，口服给药后65可被胃肠道吸收，达峰时间在0.75小时以内，血浆蛋白结合率为7680，给药后10小时内经尿排出3743。n n【适应证】n n主要应用于G(+)菌引起的轻度感染，亦用于预防风湿热复发和感染性心内膜炎。n n【不良反应与注意
15、事项】n n青霉素V毒性很低，少数患者有胃肠道反应如烧灼感、恶心、呕吐、腹泻等。病人有哮喘史或对青霉素、头孢菌素类或其他变态反应原有超敏感性均属青霉素V的禁忌证。有报道青霉素V可引起致死性变态反应。严重的变态反应发生时应立即皮下注射肾上腺素、静脉点滴糖皮质激素，施行吸氧、及呼吸道管理等急救措施。n n【剂量与用法】n n口服，成人每日11.5g，分34次服用。儿童每日1040mg/kg，分34次服用;或六岁以下每日三次，每次125mg,六岁以上每次250mg；12岁以上儿童同成人剂量。n n【相互作用】n n新霉素影响青霉素V吸收，可使本品血药浓度降低约。巴龙霉素和卡那霉素可能也有同样的作用，
16、应避免伍用，必须伍用时应考虑增加青霉素V的剂量或改用青霉素的注射制剂。n n苯唑西林oxaciIlinn n（苯唑青霉素，新青霉素II）n n【作用与作用机制】n n本品耐青霉素酶的半合成青霉素，特点在于对产酶金黄色葡萄球菌有效。n n【临床药动学】n n口服吸收良好，3033在肠道吸收，服药后0.51.0小时血药浓度达峰值。肌内注射半小时后血药浓度达峰值，有效浓度可维持6小时左右。血浆蛋白结合率约为94%。药物在体内分布广泛，在肝、肾、肠、脾等脏n n器以及胸腔积液和关节囊液中均可达有效浓度，但在肺、腹水及正常人脑脊液内含量甚低。口服和肌内注射后约30至40的给药量由肾排泄，其中大部分在肝脏灭活。t1/2约为0.4小时。n n【适应证】n n主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的感染，包括内脏、皮肤和软组织等部位的感染。本品对耐金葡菌感染的败血症、肺炎、骨髓炎等有效率高。对严重烧伤感染，可使创面葡萄球菌迅速消失，n nn n全身症状改善而获满意疗效。对葡萄球菌混合感染的脓皮病、蜂窝组织炎、扁桃体炎等均有很好的疗效。n n【不良反应与注意事项】n n口服给药后部分患者可出
