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1、药物晶型研究报告报告人：王亮药品物质形式临床药品：固体制剂约占药品总数的70%-80%；固体制剂：很多药物存在多晶型现象；多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药及中药中也存在晶型问题；物质成分：有机或无机成分均可形成多晶型物质；药品多晶型现象：可由一种或多种不同化学成分产生。现代化学药物的发展历程 物质晶型固体物质固体物质分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态物质。物质。 晶态物质：晶态物质（晶体晶态物质：晶态物质（晶体 ）是由于组成物质的分子、原）是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间子、离子在三维空间有序排列有序排列，具有周期性排列规律，
2、具有周期性排列规律 。 非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积无序堆积而成。而成。 共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态与非晶态的过度状态。与非晶态的过度状态。晶型药物晶型药物：以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化：以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化学药物。学药物。药物多晶型药物多晶型：药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状：药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态态 晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格
3、结构不同，某些晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质理化性质（如（如熔点、稳定性，表观溶解度、溶出速率，光学和熔点、稳定性，表观溶解度、溶出速率，光学和机械性质，密度，蒸汽压等）可能不同。机械性质，密度，蒸汽压等）可能不同。 注：如果自制的产品理化性质跟药典标准一致注：如果自制的产品理化性质跟药典标准一致如易溶于哪种溶剂，性状，则说明我们的产品跟如易溶于哪种溶剂，性状，则说明我们的产品跟药典晶型很可能一致。药典晶型很可能一致。 同一化合物可能因其同一化合物可能因其制备工艺制备工艺的差异（的差异（ 如结晶如结晶溶剂的差异），而呈不同的晶型。这些差异可能溶剂的差异），而呈不同的晶型。这些差异可能会
4、影响药物在体内的会影响药物在体内的溶出溶出、吸收和利用吸收和利用，进而一，进而一定程度上影响其定程度上影响其疗效疗效和和安全性安全性 。晶型物质的外观状态（晶习，晶癖） 晶型物质通常有块状，片状，柱状，针状，粉末状等不同外形。相同晶型的物质可以表现为相同或不同的固体物质形态，而不同晶型物质又可以表现为不同或相同的固体物质形态。所以仅仅用肉眼或显微镜观察固体物质的外形是无法判断晶型物质状态的，必须要借助现代分析仪器实现对晶型物质的种类识别与鉴定。固体化学物质产生多晶型的参数1. 1. 固体物质的固体物质的化学成分化学成分（单一成分，混合成分及（单一成分，混合成分及含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂
5、成分及含量）；含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量）；2. 2. 固体物质的固体物质的分子结构分子结构（构型，构象）；（构型，构象）；3. 3. 固体物质的固体物质的晶体学参数晶体学参数（晶系，晶胞参数，对（晶系，晶胞参数，对称元素）；称元素）；4. 4. 固体物质分子固体物质分子排列规律排列规律及及周期性周期性（全部有序，（全部有序，部分有序，全部无序状态）；部分有序，全部无序状态）；5. 5. 固体物质分子内或分子间的固体物质分子内或分子间的作用力作用力（氢键，盐（氢键，盐键及配位键）等。键及配位键）等。药物晶型产生的内部因素1. 1. 药物分子结构中含有药物分子结构中含有长侧链长侧
6、链：侧链扭曲构象不：侧链扭曲构象不同而形成不同晶态物质。同而形成不同晶态物质。2. 2. 药物分子骨架中存在药物分子骨架中存在较大空隙较大空隙：结晶溶剂或结：结晶溶剂或结晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共晶物质而形成不同晶型物质状态。晶物质而形成不同晶型物质状态。3. 3. 药物分子骨架的药物分子骨架的柔性较大柔性较大：可造成分子骨架取：可造成分子骨架取向的构象变化。向的构象变化。4. 4. 药物分子结构中含有某些药物分子结构中含有某些极性基团极性基团：如含有羟：如含有羟基、氨基等时，容易形成分子间不同种类键合方基、氨基等时，容易形成分子间不同
7、种类键合方式的晶型。式的晶型。药物晶型产生的外部影响因素1. 物理因素：温度，湿度，压力，光照，结晶时间，搅拌，晶种等。2. 化学因素：化学纯度，溶剂，pH值等。 总之，多晶型现象的影响因素十分复杂，而且不可预测。晶型物质的稳定性 同一种化学成分，如果含有不同晶型物质，同一种化学成分，如果含有不同晶型物质，可以在稳定性上存在差异。按晶型稳定性可分为可以在稳定性上存在差异。按晶型稳定性可分为如下如下3 3种：种：稳定型稳定型：晶型固体物质稳定，表现为不易发生转：晶型固体物质稳定，表现为不易发生转晶现象，可作为药用晶型。晶现象，可作为药用晶型。亚稳定型亚稳定型：晶型物质状态有条件的稳定，表现为：晶
8、型物质状态有条件的稳定，表现为较易发生转晶，也可作为药用晶型。较易发生转晶，也可作为药用晶型。不稳定性不稳定性：晶型状态不稳定，表现为容易发生转：晶型状态不稳定，表现为容易发生转晶，不可作为药用晶（例如：雅培公司开发的晶，不可作为药用晶（例如：雅培公司开发的HIVHIV蛋白抑制剂蛋白抑制剂利托那韦利托那韦由于药物晶型不稳定而退由于药物晶型不稳定而退出市场，造成巨大的经济损失）。出市场，造成巨大的经济损失）。 在药物开发过程中 ，一般选择药物的热力学最稳定晶型作为目标晶型。 不过，对于某些难溶性药物，由于稳定型的生物利用度低，不能满足临床需要，而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的生物利用度，因而
9、选择亚稳定型作为目标晶型。 无定型药物的特点1、高分散性：无定型药物制成固体制剂后，经过崩解可使药物例子的分散程度更好，分散速度更快，有利于药物的吸收。2、高能状态：容易向低能态物质转化；3、低熔点：容易发生转晶。4、更好的溶解度；5、优势的生物吸收。提高无定型药物的稳定性1 1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。2 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型影响。影响。总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的总结
10、：并非所有的药物都应该选择自由能最低的稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临床疗效。床疗效。影响晶型药物活性的因素溶解度差异：导致药物在生物体内相同或时间内吸收量不一样，从而造成药物的临床活性差异。溶解速率差异：导致药物在生物体北分布状态与瞬间血药浓度发生变化，从而造成药物的临床活性作用差异。生物利用度差异：不同晶型药物的生物活性差异，除了表现在药物的溶解性外，还表现在吸收速度与吸收
11、程度上。晶型药物的生物利用度 由于药物的溶解度会影响口服固体制剂的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度等多种生理因素，如胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗透性等。优势晶型药物1 1、晶型的稳定性、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中药物晶型
12、和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。的稳定。2 2、不同晶型物质对生物利用度的影响、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多的不良反应。的不良反应。3、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应 在体内分布不均一的药物，在生物利用度提高的情况下，会导致个别靶器
13、官浓度过高而引起毒性产生。 总之，优势晶型药物的筛选需要对药物晶型的稳定，药物的有效性、安全性进行全面的考察和评价研究。药物晶型的检测方法1. 显微镜技术：包括光学显微镜和电子显微镜观察方法，主要是通过对晶体外形识别达到晶型分析目的（很少用）2. X射线衍射技术：单晶X射线衍射：从分子层面揭示晶型药物的本质，给出定量参数结果。粉末X射线衍射：有较强的指纹特征性，无法单独判别晶型的纯度，需要借助单晶衍射共同完成晶型的定量分析。3. 3. 红外光谱技术：不同晶型样品的分子结构完全红外光谱技术：不同晶型样品的分子结构完全相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力发生相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力
14、发生变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异，变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异，一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。4. 4. 热分析技术：包括热重，差示扫描，差热及熔热分析技术：包括热重，差示扫描，差热及熔点法。识别晶型药物中是否含有结晶溶剂或结晶点法。识别晶型药物中是否含有结晶溶剂或结晶水。水。5. 5. 拉曼光谱法及固态核磁共振技术：尚不成熟拉曼光谱法及固态核磁共振技术：尚不成熟目前最权威的定量方法：目前最权威的定量方法：SXRDSXRD与与PXRDPXRD联用。联用。药物晶型的常用制备方法（一） 溶剂结晶法：结晶溶剂的选择：（1）不能与结晶物
15、质起化学反应。（2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质，而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶物质（3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非常小。（4）溶剂的沸点不宜过高或过低。具体有：1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱和，晶核开始生长，经过晶体生长过程，最终获得较大的晶型物质。2、降温法：有机合成中常用的方法3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型4、扩散法 蒸汽扩散法（较少用） 适用于无法有效的使溶液达到一个稳定过饱和状态系统：将样品溶解在盛有A溶剂（
16、溶解度大）的小容器中，将小容器放置在盛有B溶剂（溶解度小）的较大密闭容器中，这样两种溶液的蒸汽就会相互扩散，小容器中就变为A和B的混合溶剂，从而降低样品的溶解度，使样品结晶析出。溶剂扩散法：适用于培养对环境较敏感的样品晶体（有机金属络合物）。选择两种互不相溶且比重有差异的溶剂，首先用A溶剂（比重较大）将样品溶解，置于样品管中，然后小心地滴加B溶剂，使其覆盖于A溶剂上，晶体就会在溶液界面附近产生。不足：适合微量样品晶体的生长，不适合大量晶体制备。（二）熔融结晶法：将固体药物样品加热至熔点，待样品完全熔融成液体状态后使其冷却结晶。（三）压力转晶法：适用于对压力敏感的药物样品。固体制剂发生转晶的主要影响因素1、辅料种类选择不当：辅料吸潮造成固体制剂中的原料晶型转变，此外还应保证固体制剂中辅料与原料有较好的相容性，不会促使原料药发生转晶。2、固体制剂的制备中的溶媒选择不当：固体制剂中会引入有机溶剂或水等溶媒帮助完成固体制剂的制备，因此，应避免使用那些可以使药物晶型发生转变的溶媒。专利策略1 1、基本策略、基本策略（1 1）通式通式化合物化合物（2 2）更窄范围的，更加牢固定义的，）更窄范围的，
