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1、（优选）NSAID在风湿病中的应用OK1 11页，共35页，星期二。非甾体抗炎药的历史回顾17631763年：年：年：年：StoneStone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟18601860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸18991899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司HoffmanHoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸19521952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用年：保
2、泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDsNSAIDs名称名称名称名称 19601960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物-吲哚美辛上市吲哚美辛上市吲哚美辛上市吲哚美辛上市19711971年：年：年：年：John VaneJohn Vane等发现等发现等发现等发现NSAIDsNSAIDs抑制抑制抑制抑制COXCOX，使，使，使，使PGsPGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、 苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康
3、类吡罗昔康），不苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不 同剂型的开发也相继进行。同剂型的开发也相继进行。同剂型的开发也相继进行。同剂型的开发也相继进行。2 22页，共35页，星期二。非甾体抗炎药的历史回顾n n1991199119911991年：年：年：年：HerschmanHerschmanHerschmanHerschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COXCOXCOXCOX有两种同工酶有两种同工酶有两种同工酶有两种同工酶n n19981998
4、19981998年：根据年：根据年：根据年：根据COXCOXCOXCOX理论研制的三个昔布类特异性理论研制的三个昔布类特异性理论研制的三个昔布类特异性理论研制的三个昔布类特异性COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂相继诞抑制剂相继诞抑制剂相继诞抑制剂相继诞生了生了生了生了 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络默沙东公司的万络默沙东公司的万络 帕瑞昔布帕瑞昔布帕瑞昔布帕瑞昔布辉瑞公司的特耐（静脉注射用）辉瑞公司的特耐（静脉注射用）辉瑞公司的特耐（静脉注射用）辉瑞公
5、司的特耐（静脉注射用）n n2004200420042004年年年年9 9 9 9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂万络导致心血管疾抑制剂万络导致心血管疾抑制剂万络导致心血管疾抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络. . . .3 33页，共35页，星期二。非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类按照化学结构分按照化学结构分1 1水杨酸类，代表药物阿司匹林；水杨酸类
6、，代表药物阿司匹林；水杨酸类，代表药物阿司匹林；水杨酸类，代表药物阿司匹林；2 2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；3 3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；4 4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；5 5吡咯乙酸类，代表药物托美丁；吡咯乙酸类，代表药物托美丁；吡咯乙酸类，代表药物托美丁；吡咯乙酸类，代表药物托美丁；6 6吡唑酮类，代表
7、药物保泰松；吡唑酮类，代表药物保泰松；吡唑酮类，代表药物保泰松；吡唑酮类，代表药物保泰松；7 7昔康类，代表药物吡罗昔康；昔康类，代表药物吡罗昔康；昔康类，代表药物吡罗昔康；昔康类，代表药物吡罗昔康；8 8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等等等等 4 44页，共35页，星期二。根据根据COX-2 COX-2 抑制度的分类抑制度的分类第一届国际第一届国际第一届国际 COX-2 COX-2 COX-2 研讨会研讨会研讨会n nn无选择性无选
8、择性无选择性 COX-2 COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂抑制剂: :双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、萘普生、布洛芬、奥湿克萘普生、布洛芬、奥湿克萘普生、布洛芬、奥湿克萘普生、布洛芬、奥湿克萘普生、布洛芬、奥湿克萘普生、布洛芬、奥湿克 对对对COX-1COX-1COX-1和和和COX-2COX-2COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别的抑制无生物学和临床意义上的差别的抑制无生物学和
9、临床意义上的差别n nn倾向性倾向性倾向性( (选择性选择性选择性) COX-2 ) COX-2 ) COX-2 抑制剂抑制剂抑制剂: :萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸比可、尼美舒利、依托度酸比可、尼美舒利、依托度酸比可、尼美舒利、依托度酸比可、尼美舒利、依托度酸比可、尼美舒利、依托度酸 COX-2 COX-2 COX-2 的的的 IC IC IC505050 比比比 COX-1 COX-1 COX-1 低低低2 22至至
10、至100100100倍倍倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2COX-2COX-2而不影响而不影响而不影响 COX-1 COX-1 COX-1 在高剂量时在高剂量时在高剂量时, , , 出现有临床意义的与出现有临床意义的与出现有临床意义的与COX-1COX-1COX-1相关的副反应相关的副反应相关的副反应n nn特异性特异性特异性 COX-2 COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂抑制剂(COXIB):(COXIB):(COXIB):西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆 100 100 100 倍倍倍 COX-2
11、 COX-2 COX-2 选择性选择性选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内在最高剂量也不明显抑制人体内在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(COX-1(COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用无胃肠溃疡或血小板作用无胃肠溃疡或血小板作用) ) ) 5 55页，共35页，星期二。NSAIDs最新分类COX-2抑制剂于抑制剂于99年后年后应用于临床应用于临床2005年年4月月7日日 美国美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物发布针对已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息）的一系列重要变更信息6 66页，共35页，星期二。作用机制: 现在使用的NSAID花生四烯酸花生四烯酸花生
12、四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶COXCOXPGGPGG2 2支气管收缩支气管收缩血管扩张血管扩张抗血小板聚集抗血小板聚集诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛收缩子宫收缩子宫膜磷脂膜磷脂膜磷脂膜磷脂PLA2PLA2甾体抗炎药非甾体抗炎药X XX XPGHPGH2 2PGIPGI2 2PGEPGE2 2PGFPGF2 2TXATXA2 2血小板聚集血小板聚集收缩血管收缩血管TXATXA2 2合成酶合成酶合成酶合成酶PGIPGI2 2合成酶合成酶合成酶合成酶血管内皮血管内皮血小板血小板脂氧酶脂氧酶脂氧酶脂氧酶5-HPETE5-HPETELTLTS S过敏、炎症过敏、炎症支气管收缩支气管
13、收缩7 77页，共35页，星期二。对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响 前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后, , 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。8 88页，共35页，星期二。前列腺素前列腺素u前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。u前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。u许多前列腺素，前
14、列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎症中起重要作用。uPGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性。uPGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用。u抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。9 99页，共35页，星期二。 解热镇痛药的共性解热镇痛药的共性1.1.解热作用解热作用 特点：特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响使过高体温降低到正常，对正常体温无影响发热机制：发热机制：病原体及其毒素病原体及其毒素刺激中性粒细胞刺激中性粒细胞释
15、放内热原（释放内热原（pyrogen:ILpyrogen:IL1 1、TNFTNF）体温调节中枢（下丘脑）合成、释放体温调节中枢（下丘脑）合成、释放PGPG调定点提高至调定点提高至3737以上以上产热产热、散热、散热体温体温。解热机制：解热机制：解热镇痛药解热镇痛药抑制抑制PGPG合成酶（环加氧酶）合成酶（环加氧酶）PGPG合成合成 体温调定点恢复正体温调定点恢复正常水平常水平 散热散热(血管舒张和出汗血管舒张和出汗) ) 体温恢复正常。体温恢复正常。101010页，共35页，星期二。2.2.2.2.镇痛作用镇痛作用镇痛作用镇痛作用特点特点特点特点l主要对炎症性疼痛有效主要对炎症性疼痛有效,
16、,中等强度中等强度; ;l l无成瘾性与呼吸抑制；无成瘾性与呼吸抑制；无成瘾性与呼吸抑制；无成瘾性与呼吸抑制；l l作用部位在外周作用部位在外周作用部位在外周作用部位在外周, , , ,抑制抑制抑制抑制PGPGPGPG合成产生作用。合成产生作用。合成产生作用。合成产生作用。镇痛机制：镇痛机制：镇痛机制：镇痛机制： PGPGPGPG作用：直接致痛；放大疼痛作用：直接致痛；放大疼痛作用：直接致痛；放大疼痛作用：直接致痛；放大疼痛- - - -神经调质作用；神经调质作用；神经调质作用；神经调质作用；炎症疼痛：组织损伤或发炎炎症疼痛：组织损伤或发炎炎症疼痛：组织损伤或发炎炎症疼痛：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓激肽、组释放致痛物质（缓激肽、组释放致痛物质（缓激肽、组释放致痛物质（缓激肽、组胺、胺、胺、胺、5 5 5 5HTHTHTHT、PGPGPGPG）痛觉感受器痛觉感受器痛觉感受器痛觉感受器疼痛；疼痛；疼痛；疼痛；抑制抑制抑制抑制PGPGPGPG合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。 111111页，共35页，星期二。3.3.抗炎作用抗炎作用 炎症表现：炎症表现：红
