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1、交感神经系统与受体阻断剂演示文稿1页，共66页，星期三。（优选）交感神经系统与受体阻断剂2页，共66页，星期三。躯体性功能（动物性生命）：躯体骨骼肌和感官活动功能。内脏性功能（植物性功能）：内脏活动：体液循环、气体交换、物质吸收排泄。 动物界和植物界都存在的功能。人体功能分类3页，共66页，星期三。1.定义：调节内脏功能的神经装置（与躯体神经分布不 同），又称自主神经系统：是指独立自主的神经 系统。这一命名也不确切，同时其还接受中枢神 经系统的控制。2.分类：A 交感系统 B 迷走（副交感）神经系统3.组成：A 中枢：脊髓胸腰段（胸1腰2-3） 副交感神经：a 脑干到交感神经核 b 脊髓骶部（
2、侧角） B 传入神经 C 传出神经 a 节前 b 节后 植物神经系统4页，共66页，星期三。A.分布广泛：全身几乎所有的内脏器官都受其支配。 例如：皮肤、肌肉内血管，一般汗腺、竖毛 肌、肾上腺髓质只受交感神经支配。 副交感神经分布比较局限。B.反应弥散： 交感神经节前纤维在神经节内与数十个神经元发生接替，刺激时，引起广泛的节后纤维兴奋。副交感神经相反，反应局限（1:1接替）C.活动广泛： 交感神经活动往往不会只波及个别神经，而是整个系统参加。D.反应选择性： 反射反应时，各部位交感活动有差别。 例：失血后10分钟内，交感兴奋，心脏活动增强腹腔内血管收缩， 其它反应不明显。E.持久性： 植物神经
3、对外周效应器作用具有持久的紧张性。交感神经系统的特点5页，共66页，星期三。交感神经兴奋分泌的神经递质：交感神经兴奋分泌的神经递质： 肾上腺髓质肾上腺髓质-肾上腺素肾上腺素 交感神经末梢交感神经末梢-去甲肾上腺素去甲肾上腺素aa1a2132交感神经介质及相应受体交感神经介质及相应受体交感神经递质作用的受体：交感神经递质作用的受体：6页，共66页，星期三。心脏（窦房结、房室结、心房心室） 1、2 增加心率、加快传导速度、增加收缩力、传导速度和心室自律性动脉、静脉 2扩张血管骨骼肌 2扩张血管，增加收缩力肝脏 2分解和合成糖原胰腺（细胞） 2分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞 1分解脂肪支气管 2扩张支
4、气管肾脏 1分泌肾素神经末梢2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺2T4T3转化1 1和和2 2受体的受体的分布分布和介导的和介导的生理作用生理作用7页，共66页，星期三。1受体2受体心脏兴奋(正性变时、变力)骨骼肌血管扩张肠管抑制支气管扩张脂肪分解糖酵解n心脏的心脏的 受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型 1和和 2受体共存受体共存于心肌组织中，其中于心肌组织中，其中 1受体占受体占75%，遍布整个心脏，遍布整个心脏， 2受体占受体占25%，主要，主要存在于心室和心房存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心房高出心房中在窦房结的密度比右心房高出2
5、.5倍，这决定了倍，这决定了 2受体更多地参与心率和心律的调节受体更多地参与心率和心律的调节 1 1及及 2 2受体作用的比较受体作用的比较8页，共66页，星期三。 交感亢进分类交感神经系统的活性高低分类： 1.交感激活：心率增快 2.交感过度激活：高交感性心血管疾病 3.交感风暴：反复发作恶性心律失常和猝死 根据交感激活时间分类： 1.急性：快速心律失常、ACS 2.慢性：心衰、高血压9页，共66页，星期三。交感神经系统激活的危害l心脏电活动不稳定l动脉粥样硬化加重l加速粥样斑块破裂l促进血栓形成l加重心脏重构：左室肥厚等10页，共66页，星期三。心脏电活动不稳定心脏电活动不稳定 中枢致心律
6、失常作用中枢致心律失常作用 中枢交感兴奋性增强，中枢交感兴奋性增强， 减低室颤阈值减低室颤阈值常表现为常表现为: :n快速心律失常：室性和室上性快速心律失常：室性和室上性n猝死猝死Vagus nervesSympathetic nerves迷走神经迷走神经交感神经交感神经心率增快心率增快电不稳定电不稳定交感神经系统激活的危害11页，共66页，星期三。动脉粥样硬化加重动脉粥样硬化加重交感神经激活心理社会应激心理社会应激血压血压心率心率血流改变血流改变 内皮细胞损伤内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加血管壁通透性增加胆固醇积聚增加胆固醇积聚增加平滑肌细胞和纤
7、维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展加快动脉粥样硬化发展 12页，共66页，星期三。00.51斑块面积斑块面积mm2社会关系社会关系稳定稳定下属下属支配者支配者心理社会应激和受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响 -Cynemolgus MonkeysKaplan et al. Circulation 1987;76:1364-1372. Kaplan & Manuck. Ann N Y Acad Sci 1999; 896: 145-161.p0.05心理社会心理社会应激应激社会关系社会关系稳定稳定心理社会心理社会应激应激00.51心理社会应激心理社会应激 受体阻滞剂
8、受体阻滞剂普萘洛尔普萘洛尔p0.05心理社会心理社会应激应激13页，共66页，星期三。交感激活性心血管病高交感性心血管疾病心律失常冠心病（心绞痛、心梗）心力衰竭高血压肥厚型心肌病二尖瓣脱垂n二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂n夹层动脉瘤夹层动脉瘤nQT延长综合征延长综合征n二尖瓣狭窄二尖瓣狭窄n肌桥肌桥n儿茶酚胺多型室速儿茶酚胺多型室速nBrugada14页，共66页，星期三。交感亢进的治疗受体阻滞剂ACEI镇静交感神经节切除15页，共66页，星期三。Oestlund-Lindqvist A-M et al Arterioscler 1988;8:40-45持续静脉灌注去甲肾上腺素，持续静脉灌注去甲肾上腺素
9、，可发生明显动脉粥样硬化可发生明显动脉粥样硬化（A A）对照组对照组美托洛尔治疗组美托洛尔治疗组A：动脉粥样硬化B：正常对照高血压高血压冠心病冠心病16页，共66页，星期三。高血压与动脉粥样硬化密切相关动物实验： 美托洛尔可显著减轻兔的动脉粥样硬化程度。人类研究： BCAPS发现小剂量美托洛尔（25mg/d）3年预防性 治疗，颈动脉内膜中层厚度显著小于安慰剂组，且总死亡率与所有冠脉事件发生率也显著低于安慰剂组。 EIVAEIVA 研究研究 他汀他汀+ +美托洛尔美托洛尔 他汀他汀+ +安慰剂安慰剂 结果：美托洛尔组结果：美托洛尔组IMTIMT增长明显抑制（增长明显抑制（P0.001P0.001
10、） 高胆固醇血症患者高胆固醇血症患者33年年17页，共66页，星期三。倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）多中心随机、开放、对照、平行组研究11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止）3234例4064岁男性门诊高血压患者美托洛尔组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/dor苄氟噻嗪4.4mg/d）治疗目标：DBP95mmHg（可加其他降压药）随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）18页，共66页，星期三。一级预防 - MAPHY利尿剂美托洛尔p=0.028随访时间，年5100累计死亡数90500累计死亡数504002070302010总死亡率心血管猝死利尿剂
11、美托洛尔p=0.017随访时间，年5100Olsson G et alAm J Hypertens 1991Wikstrand J et alJAMA 1988危险性降低 22%危险性降低 30%19页，共66页，星期三。一级预防 MAPHY致死性非致死性事件 (至首次事件发生时间)冠脉事件累计事件数1604002060100801201405100卒中事件危险性降低 24%利尿剂美托洛尔p=0.0010利尿剂美托洛尔随访时间，年Wikstrand et al, Hypertension 1991;17;579-88 20页，共66页，星期三。受体阻滞剂在心律失常中的应用室颤突然发生室颤突然发
12、生电转复电转复静脉倍他乐克静脉倍他乐克恢复窦性心律恢复窦性心律预防室颤复发预防室颤复发升高室颤阈值升高室颤阈值抗缺血抗缺血抗心律失常抗心律失常+21页，共66页，星期三。慢性快速性心律失常口服倍他乐克100-200mg/日急性快速性心律失常静脉给药A.心率过快、血液动力学不稳定：快速完全阻断0.2mg/kgB.心率较快、血液动力学尚稳定：快速不完全阻断：小于0.2mg/kg（215mg）922页，共66页，星期三。给药方法：给药方法：简单、易行简单、易行1）负荷剂量）负荷剂量5mg5min静推静推间隔间隔5-20min5mg5min静推静推间隔间隔5-20min5mg5min静推静推间隔间隔5
13、-20min紧急情况时紧急情况时5mg3min静推静推间隔间隔7min5mg5mg 负荷剂量约为负荷剂量约为0.2mg/kg（与以前应用的心得安剂量一致）（与以前应用的心得安剂量一致）AB静脉倍他乐克的应用方法55523页，共66页，星期三。AR阻滞剂阻滞剂(-)(-)其他作用其他作用G蛋白蛋白cAMP(-)K+Ca2+ARCa2+Na+AR激动剂激动剂儿茶酚胺儿茶酚胺蛋白激酶蛋白激酶A(-)(-)AR阻滞剂阻断了阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流内流K+外流外流Ca+内流内流 类似类似IV类药类药类似类似I类药类药类似类似III
14、类药类药24页，共66页，星期三。受体阻滞剂治疗心律失常的机制治标治标治本治本广泛的离子通道作用广泛的离子通道作用中枢性抗心律失常作用中枢性抗心律失常作用特殊情况下的特殊作用特殊情况下的特殊作用提高室颤阈值降低猝死提高室颤阈值降低猝死抗血小板聚集抗血小板聚集抗动脉硬化抗动脉硬化抗高血压抗高血压抗缺血抗缺血改善心功能改善心功能治本治本治标治标25页，共66页，星期三。提高室颤阈值降低猝死提高室颤阈值降低猝死1)室颤阈值升高室颤阈值升高60%802)降低心率：减少猝死、室颤（发生前均有心率增快）降低心率：减少猝死、室颤（发生前均有心率增快）3)心电活动稳定心电活动稳定4)中枢性：阻断交感神经，使交
15、感神经减弱，使迷走神经作用增强中枢性：阻断交感神经，使交感神经减弱，使迷走神经作用增强 受体受体阻滞剂是阻滞剂是唯一唯一被证实的可降低猝死的药物，其他药物不能替代被证实的可降低猝死的药物，其他药物不能替代受体阻滞剂在心律失常中的应用26页，共66页，星期三。-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）（一级预防试验）试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护Coope & Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有Kendall MJ. Am J Cardiol 199
16、7, 80(9B):15J-19J27页，共66页，星期三。-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）（二级预防试验）试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarson et al美托洛尔中有Julian et al索他洛尔低无Norwegian Study Group噻吗洛尔中有Olsson et al(五项试验汇总五项试验汇总)美托洛尔中有Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J28页，共66页，星期三。肥胖高胰岛素血症 交感张力交感张力结构性肥厚应激 收缩力心输出量 = 高血压自动调节外周阻力早期原发性高血压致病因素肾素 Ang-II29页，共66页，星期三。Schlaish MP Hypertension 2004;43:169去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋BP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)BA15010050p 0.01MSNA (bursts / 100 heartbeats)100806040200NTEHA800
