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1、甲状腺相关眼病甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)1医学精制v是一种由多种甲状腺疾病引起的眼部损害。v甲状腺相关眼病命名较为混乱：有Graves眼病(GO)、甲状腺眼病、浸润性突眼、内分泌眼病等。v甲状腺相关眼病的命名由A. P. Weetman在1991年提出。vTAO绝大部分由Graves病（97%）引起，但其它甲状腺疾病如桥本甲状腺炎亦可导致TAO。v目前GO和TAO是国内外文献中的常用命名。 2医学精制流行病学v甲状腺相关眼病的发病率研究受诸多因素的影响，包括检测方法的敏感性等。 v对于总体人群而言，甲状腺相关眼病的发病率为：每年
2、每10万人中有19人发病，男女比例为3：16。 v未出现眼征的Graves病患者，25%会出现TAO，若加上已出现眼征的GD患者，比例将上升到40%。v甲状腺相关眼病在老年人及男性中更容易发展到严重状态，其原因尚不清楚，可能与吸烟这一危险因素相关。v在种族差异性方面，欧洲人比亚洲人更易患TAO 。3医学精制病因与发病机制v一、遗传因素：各方研究多从Graves病着手。v(一)家系研究方面：国内彭惠民等研究显示GD符合常染色体显性遗传，以多基因遗传为主，存在主基因效应。主基因位于HLA(人类白细胞抗原)DR3或与其紧密连锁。 v(二)特异基因研究方面：其遗传易感性与HLA复合体某些等位基因密切相
3、关。GD与HLA的关联性研究中，显示中国人HLA Bw46为GD易感基因 v(二)细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA）-4基因：CTLA-4表达或功能降低可引起自身免疫性疾病的产生。CTLA-4与TAO的敏感性有关。 4医学精制病因与发病机制v二、免疫因素 v(一) 共同抗原学说：v甲状腺和眼的共同抗原学说普遍为大家所接受。研究较多的是促甲状腺激素(TSH)，其它可疑的共同抗原有乙酰胆碱酯酶、甲状腺过氧化物酶、促生长因子C等。vTAO患者体内常有多种针对自身抗原的自身抗体，其中以针对TSHR的自身抗体最为重要。5医学精制病因与发病机制v(二) 眼外肌抗原v眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其
4、中64KD抗原（黄素蛋白 Fp）、55KD抗原(G2s蛋白)的研究相对较多。vGD患者不论是否存在TAO，均可表达甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体。v约70%的TAO患者可以表达人眼外肌膜抗原的抗体。抗体滴度与眼病的临床活动性和病程密切相关。6医学精制病因与发病机制v(三) 细胞免疫 v至少有三种细胞参与了这一过程 B细胞、T细胞及眼眶成纤维细胞。vTAO病人血清中存在着多种细胞因子异常。如IL-1Ra、sIL-2R、IL-6、IFN、sCD30等。 v刺激成纤维细胞合成并产生氨基葡聚糖（GAG），引起眼眶局部炎症反应及水肿,刺激成纤维细胞增殖、分化为成熟的脂肪细胞，使眶后脂肪组织容量增加，导致突眼
5、。 7医学精制病因与发病机制v三、环境因素v吸烟是TAO最重要的一个可改善的危险因素。可能的机制有：吸烟能导致氧化应激状态，从而引起眼部纤维母细胞增殖反应；低氧也可以刺激眼眶成纤维细胞增殖并产生GAG；尼古丁和焦油可以使成纤维细胞在IFN-的作用下增强HLA-II型分子的表达；香烟提取物可增加GAG产生及脂肪生成。8医学精制临床表现v在临床上，TAO的发病呈双峰显示。40岁左右为发病高峰，60岁左右为次高峰。女性较男性多见，男女比例接近1：6，严重病例常发于50岁以上和男性人群。vTAO最常见的首发症状为眼睑退缩，伴或不伴突眼，发生于70%以上的病人。9医学精制临床表现v(一) 眼睑退缩、下落
6、迟缓v当上睑缘在角膜缘处或上方，下睑缘在角膜缘下方1-2mm，就可诊断为眼睑退缩。v在眼睑退缩中，上睑退缩多见。上睑退缩、下落迟缓是具有诊断价值的眼征。vTAO患者出现眼睑退缩的原因可能是：Muller肌作用过度；提上睑肌或下睑缩肌与周围组织粘连。10医学精制临床表现v(二) 眼球突出v眼球突出也是TAO患者常见体征之一。v不同的性别、年龄、种族，其眼球的正常上限都不同。女性的突眼度测量值常比男性低，儿童的突眼度比成人低，亚洲人较白种人低。 v中国人正常眼球突出度双眼在12-14mm，大于18mm或双眼突出度差值超过2mm时应诊断眼球突出。v多为双侧眼球突出，可先后发病。早期多为轴性眼球突出，
7、后期由于眼外肌的纤维化、挛缩，出现眼球突出并固定于某一眼位，影响外观 。11医学精制临床表现v(三) 软组织受累v眼睑充血肿胀v球结膜充血水肿v泪器受累，如泪阜、泪腺的充血水肿v眼眶软组织肿胀v引起患者的一系列临床症状，如眼部不适、眼干、胀痛、异物感、畏光、流泪、复视、视力下降等。 12医学精制临床表现v(四) 眼外肌受累v受累较多的依次是下直肌、上直肌和内直肌，外直肌受累较少见。 v眼球向受累肌肉运动相反的方向转动障碍，如下直肌病变，眼球向上转动受限。v眼外肌增厚，患者多主诉复视。v复视造成头疼、眼胀、生活学习和工作极端困难。v看近物或阅读不能持久，久后患者感到眼痛、头昏，类似青光眼的表现。
8、 13医学精制临床表现v(五) 角膜受累vTAO患者眼眶软组织水肿，眼睑闭合不全常可导致角膜炎，角膜溃疡等。若继发感染，角膜灰白，炎性浸润、坏死形成溃疡，可伴有前房积脓、化脓性眼内炎。严重时患者失明、剧痛，需摘除眼球。14医学精制临床表现v(六) 视神经病变v视神经病变是TAO的继发性改变 ，主要原因是由于眶尖眼外肌肿大对视神经压迫、眶内水肿或眶压增高所致。v本病变进展较缓慢，视功能逐渐下降，很少有急性发作者。 v视力减退、视野缩小或有病理性暗点；眼底可见视乳头水肿或苍白，视网膜水肿或渗出，视网膜静脉迂曲扩张。 15医学精制TAO分级()分级定义英文缩写0无症状或体征N no signs or
9、 symptoms1只有体征O only signs2软组织受累S soft-tissue involvement3眼球突出P proptosis4眼外肌受累E extraocular muscle involvement5角膜受累C corneal involvement6视力丧失S sight loss美国甲状腺学会1977年，NOSPECS标准1969年Weerner最早提出16医学精制TAO分级()分级定义英文缩写0无症状或体征N no signs or symptoms1只有体征而无症状(体征只限于上睑挛缩，凝视征，眼睑开大)O only signs2软组织受累(有症状及体征)0 无
10、 a 轻度 b 中度 c 重度 S soft-tissue involvement3眼球突出正常上限3mm，有或无症状0无 a正常上限3-4mm b正常上限5-7mm c正常上限8mm P proptosis4眼外肌受累(常伴有复视及其他症状体征)0无 a 各方向极度注视时运动受限 b 运动明显受限 c单或双眼固定 E extraocular muscle involvement5角膜受累 0无 a角膜点染 b角膜溃疡 c角膜云翳、坏死、穿孔 C corneal involvement6视力变化(视神经受损)0无 a视盘灰白，缺血，视野缺损，视力为1.0-0.3 b同上视力为0.3-0.1 C
11、 盲目，无光感，视力0.1S sight lossOphthalmologica,Basel 197:75-84,198817医学精制TAO病情严重度评估标准级别突眼度（mm）复视视神经受累轻度19-20间歇性发生视神经诱发电位或其他检测异常，视力9/10中度21-23非持续性存在视力8/10-5/10重度23持续性存在视力5/10注：眼球突出度是突眼计或CT/MRI的测量结果，不同人种突眼度不同，通常认为超过正常中间值间4mm 以上为异常。歇性复视：在劳累或行走时发生；非持续性存在:眨眼时发生；持续性存在复视；阅读时发生。严重的TAO眼病：至少一种重度表现，或两种中度，或一种中度+两种轻度表
12、现。2006年EUGOGO18医学精制TAO病情严重度评估标准级别 表现治疗威胁视力DON和/或角膜受损立即干预治疗中重度眼睑挛缩2mm, 中或重度软组织受累眼球突出3mm(同种族同性别正常人群)间断或持续性复视轻度角膜外露TAO尚未影响视力，但是对生活质量有很大的影响，以评估外科手术或免疫抑制治的风险活动期：免疫抑制治疗非活动期：手术治疗轻 度轻度眼睑挛缩2mm轻度软组织受累眼球突出3/7分的，常采用免疫抑制治疗，也可采用放射治疗；非活动性的中重度TAO患者可考虑康复手术治疗。v对于威胁视力TAO(DON)患者，常用系统性的激素治疗和(或)手术治疗，眼眶减压术可快速缓解威胁视力TAO(DON
13、)患者的症状，挽救患者眼球及视力。37医学精制治疗-基本治疗v戒烟 :在TAO患者中，吸烟者病情更易发展，其严重程度与吸烟的数量多少相关;吸烟还会削弱激素治疗及放射治疗的敏感性。v一般支持治疗 支持治疗包括注意用眼卫生，注意眼睛多休息。如戴有色眼镜，使用人工泪液，夜间遮盖角膜，保护角膜，抬高床头减轻眶周水肿，戴棱镜矫正轻度复试。38医学精制治疗-基本治疗v甲亢的控制v甲亢或甲减都可以促进TAO进展，所以对于TAO患者，甲状腺功能应当维持在正常范围之内.v甲亢未控制时，一方面TSHR抗体增加，刺激成纤维细胞增生肥大，导致眶内炎性细胞浸润，组织水肿，眶内容物增加，眼球外突。另一方面，甲亢使得交感神
14、经过度兴奋，可引起眼外肌运动不协调，引起相应眼征。v注意的是，甲亢的控制不可过快。甲亢控制过快，会使TSH水平迅速增加，不利于眼病的改善39医学精制治疗-免疫调节治疗皮质类固醇v最常用。v用药方法有口服、球后注射及静脉用药三种。v机制：免疫抑制作用。非特异抗炎作用：干扰T/B 细胞作用；减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集；抑制免疫活性细胞、细胞介质释放。抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成。v如无禁忌证，处于临床活动期的中重度患者及威胁视力TAO患者均可使用。v全身激素治疗适用于病程短，伴显著眼部软组织炎症者效果较好。慢性病程1年以上，无或轻度炎症，眼球突出稳定及其后遗症通常
15、不用全身激素治疗 40医学精制治疗-免疫调节治疗皮质类固醇vChar提出全身激素治疗可用于以下5类甲状腺相关眼病患者。v(1) 存在急性炎性疾病的患者有很好的疗效。 v(2)适用于发展至甲状腺视神经病变并伴轻微视觉损失的患者(视力20/80)。 v(3)近期(6个月)伴有明显软组织炎症严重甲状腺相关眼病患者。v(4)极少数患者尽管经过眶内放射治疗和眼眶减压手术后，还需继续激素治疗或加其他免疫调节剂治疗，以保持疗效或防止疾病复发或恶化。v(5)所有准备作眼眶减压术前或术中要使用全身激素治疗。41医学精制治疗-免疫调节治疗皮质类固醇v口服治疗v2008年EUGOGO共识推荐的起始剂量通常为泼尼松8
16、0-100mg/d或1mg/kg*d。中国指南推荐泼尼松40-80mg/dv一些开放性试验或随机实验研究，比较了口服皮质类固醇与其他治疗方法，显示33%-63%TAO患者如有较好的疗效。v主要是对软组织改变、近期受累的眼肌及DON疗效较好。42医学精制治疗-免疫调节治疗皮质类固醇v目前，口服泼尼松的推荐起始剂量为1mg/(kg*d)，随后可根据眼病的临床评估结果逐渐减量，平均每2-4周减少2.5-10mg，最小维持量维持数月。治疗需要持续3-12个月。v在减量期间或停药后出现复发者需延长维持治疗时间。v如需对活动期患者行放射性碘治疗，则应预防性使用糖皮质激素。在碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5mg/(kg*d)，随后逐渐减量，2个月后停药。43医学精制治疗-免疫调节治疗皮质类固醇v静脉治疗：静脉注射皮质类固醇，其疗效优于口服激素用药，有效率分别为80%与50%。 v静脉用药方案，有以下几种较为常用。v(1)甲基强的松龙5001000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.56.0g。(中国甲状腺疾病诊治指南 2008)。v(2)对于中重度TAO患者，甲
