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1、河豚毒素的药用价值研究 摘要：河豚毒素（tetrodo toxin, TTX）取名于河豚鱼，最早从河豚鱼中分离纯化。1964年，河豚毒素的化学结构被阐明，自此，针对河豚毒素的研究得到了生物学家、毒理学家、化学家、药理学家等的关注。河豚毒素及其同系物在自然界分布广泛，存在于不同进化水平的海洋生物或两栖动物体内。其生态功能可能与防御、捕食及信息传递有关。本文将从河豚毒素的提取富集及药物应用等方面作具体阐述。关键字：河豚毒素 生态功能 药物应用一、 河豚毒素背景介绍 根据历史记载，古埃及人最早发现了有毒的河豚鱼，在古埃及第五王朝（约公元前2500年）的贵族坟墓中有类似河豚鱼（Tetraodon li
2、neatus）的图形。在中国和日本，大约2000年前出现关于食用河豚中毒的记载。1889年，日本学者开始研究河豚鱼体内毒素的理化性质，此后，河豚鱼体内的毒素被命名为河豚毒素（tetrodo toxin,TTX)。至1964年，河豚毒素的分子式（C11H17N3O8)及其化学结构得以确定1，河豚毒素研究得到了生物学家、毒理学家、化学家和药理学家的广泛关注, 逐步阐明了河豚毒素的理化特征及毒性作用机制。对于河豚毒素在生物中的分布与来源、化学特征、分析检测方法、中毒与治疗、药理学作用等方面都已有相关的综述 2 。1 河豚毒素在生物中的分布 在很长一段时间内，河豚毒素被认为是河豚鱼中特有的一种有毒物质
3、。直到1964年，人们在蝾螈体内发现的毒素也被确定为河豚毒素，才改变了这种看法。由随后的研究表明，河豚毒素存在于一系列不同进化水平的海洋生物和少量的两栖动物体内。目前，人们在细菌和放线菌，甲藻、红藻、扁形动物门、纽形动物门、软体动物门、环节动物门、节肢动物门、棘皮动物门、脊索动物门、毛颚动物门中的许多生物中都曾检测到河豚毒素3。2 河豚毒素的同系物在河豚鱼中，河豚毒素与其同系物是同时存在的。河豚毒素的同系物种类很多，目前从河豚、钮虫、两栖类等生物体内分离得到的同系物包括：4-epi TTX, 6-epi TTX, 11-deoxy TTX, 11-nor TTX-6(R)-ol等，这些同系物可
4、能与河豚毒素的代谢或生物合成有关。在河豚毒素的同系物中，5-deoxy TTX, 5,6,11- trideoxy TTX, 4-Cys TTX等毒性较低甚至无毒，而11-oxo TTX 虽然比较罕见，其毒性却是TTX的4-5倍3。3 河豚毒素的生态作用 河豚毒素及其同系物在生物界分布如此广泛，说明河豚毒素具有相对重要的生态作用。通过实验检测，在含有河豚毒素及其同系物的生物中，其重要分布在生物的体表或消化道、肝脏、卵巢等内脏中。河豚毒素在生物体内的分布位置与其生态作用密切相关。由其分布在体表可以推测，河豚毒素的其中一个重要功能在于防御和保护，或者是警示威慑周围捕食者。分布于生物体表或者体内的河
5、豚毒素具有重要的保护作用, 可以警示或威慑其捕食者。 另一些研究表明，河豚毒素可以在不是过程中发挥作用。蓝纹章鱼（Hapalochlaena maculosa）和几种含毒的毛颚动物（Chaetognath）能够分泌还有TTX的毒液，分泌毒液的腺体分别位于章鱼和箭虫的后腮腺和口中的乳突中，在咬食的同时，毒液就会进入被捕食的生物体内，将其麻痹，其作用原理大致与毒蛇通过毒牙上的管道将毒液注入食物体内导致其身亡相类似。二、河豚毒素中毒的防治1 河豚毒素的性质及中毒机理 通常所谓河豚毒素，实际上是河豚素（Tetrodonine）、河豚酸（Tetrodonic acid）河豚卵巢素（Tetrodotoxi
6、n）和肝脏毒素（Hepatoxin）的统称。河豚毒的理化性质是：溶于水，但不溶于无水酒精和普通有机溶剂。在日光下曝晒20 天，其毒性仍不失活，该毒素耐高温，100加热4 小时，120也得30 分钟方可解毒，240开始炭化。对盐类亦很稳定，以30%的盐腌1 个月，亦仍含毒性。耐酸性也很强，在稀释3 倍的硫酸溶液中无作用，但却易溶解于稀醋酸中。对胰液酶、唾液淀粉酶、乳化酶以及糖转化酶等亦不分解。不过河豚毒素对碱类则易分解，如高温加4%的NaOH 处理20 分钟，即完全破坏，其产物为葡萄糖，因此可以认为如河豚卵巢毒系属葡萄糖的酯类。 河豚毒素的毒理作用，主要表征是毒素阻遏神经和肌肉的传导，该毒素除直
7、接作用于胃肠道引起局部刺激症状外，被机体吸收进入血液后，能迅速使神经末梢和神经中枢发生麻痹，受害系感觉神经，继而各随意肌的运动神经麻痹，毒量增大时毒及迷走神经，影响呼吸、脉搏迟缓，严重时体温和血压下降，最后导致血管运动神经和呼吸神经中枢麻痹，而引起迅速死亡。该毒性的特点通常不侵犯心脏，当受害者呼吸停止后心脏仍能持续一段时间的搏动。2 河豚中毒及其防治 河豚毒中毒特点为发病迅速，一般食后 30 分钟左右即感不适，脸色苍白、眩晕，随之感觉神经麻痹，通常从口唇发端，针刺样感觉起于手、脚趾，继而波及全身，并发展为全身麻木，另有流涎、大汗、头痛，体温、血压下降等，部分病例可较早发生恶心、呕吐等胃肠症状，
8、在中毒症状波及全身的同时，呼吸发生困难，浅表频速，严重时出现紫绀，心电图检查有不同程度传导阻滞现象，最终因呼吸循环衰竭而死亡。病程一般为4-6 小时，最快不到一个半小时即行死亡。 有关治疗方面，通常是以防为主，即从加工、烹调的源头上加以杜绝，如遇已误食引起中毒，则应立即进行抢救，但也多是对症治疗的方法，要点如下： 1. 中毒的早期可用 1%硫酸铜溶液口服催吐，并可用盐酸阿扑吗啡5-6mg 皮下注射。 2. 用1:2000-5000 高锰酸钾反复洗胃，或用0.2%活性炭悬液洗胃以吸收毒素，或用50%硫酸镁50mg 口服导泻与高位灌肠排毒。 3. 静脉注射 10%葡萄糖，以保护肝脏，尚可缓解部分症
9、状。 4. 呼吸浅表时可用安纳咖（0.5g）、可拉明（0.5g）或洛贝林（3-10mg）交替肌肉注射并输氧。如遇呼吸趋于衰竭，应进行气管切开、人工呼吸或电击隔膜，或阿托品和肾上腺素合并注射，但此时抢救通常已难以奏效。 5肌肉麻痹时可用番木鳖碱肌肉或皮下注射，每次2-3mg，每日3-4 次，严重者可用可的松激素静脉注射。三、河豚毒素的药用价值研究1 河豚毒素作为工具药的应用研究 河豚毒素活性部位胍基可与细胞膜上的特异性受体结合，阻止钠离子进入细胞内，降低兴奋在神经纤维上的传导速度，导致神经中枢和神经末梢麻痹，血压下降，因此河豚毒素可作为止痛剂、麻醉剂和降压药等。但是在临床上使用河豚毒素剂量过大，
10、会导致远端神经损害，可累及神经根、植物神经和中枢神经。因此，为了避免河豚毒素在临床应用中产生全身毒性反应，目前已研制出河豚毒素微胶囊。把它分散的移植到坐骨神经的细胞膜下，既能起到局部麻醉的作用，又能降低对神经系统的毒性4。研发成功的河豚毒素微胶囊，可以使河豚毒素在临床上得到的广泛应用。2 河豚毒素临床上的药用价值 临床上河豚毒素的针剂可以替代吗啡、杜冷丁、阿托品和南美筒箭毒等。用于医治神经痛时，普通生效较吗啡、杜冷丁迟，但继续工夫长，镇痛工夫可达1220 小时。打针河豚毒针剂后，局部患者能够发生口、舌知觉异常，头部充血，头痛等反响，但继续工夫不长。据临床中毒的尿液化验，河豚毒素在人体内可持2
11、天之久不被毁坏。因为河豚毒素毒性令人生畏，运用遭到了必然限制，但在临床上它已有以下几个方面的用处：第一，对神经、肌肉和关节等创伤、火伤、跌打毁伤、伤害等所发生的痛苦能发扬明显的镇痛效果。尤其是神经、关节、肌肉痛苦，只需不是病疾，使用本品可以完全治愈。第二，用作搔痒镇静剂，关于冬天皮肤痒症、痒疹、疥癣、皮炎等，有止痒效果，并促进其康复。第三，用作呼吸镇静剂，可治气喘和百日咳等症。第四，用作镇痉剂，可用于松懈肌肉痉挛、胃痉挛和其他痉挛，特殊关于破感冒痉挛，被称为特效药。第五，用作尿意镇静剂，对遗尿症有良效。第六，因为河豚毒素具有充血效果，对阳萎和妇女人欲缺乏等亦属有用。但有膀胱及尿路疾病者应忌用，
12、由于毒素能使其粘膜充血或强度寮血。第七，用作部分麻醉药，因为河豚毒素比普通的局麻药要强上万倍，祖国外已有将河豚毒素与通俗局麻药配伍而作为局麻药的专利出售。 第八，对麻风病人的苦楚有必然缓解效果。第九，用于晚期癌症患者的止痛，结果优越，且未见成瘾的报道。3 河豚毒素养殖前景及应注意问题 河豚毒素在科学研究及临床医学应用都有广阔的前景和研究价值，因此河豚的养殖前景也将十分广阔。野生河豚毒性较大，每年都会有人因误食而导致死亡，但目前还没有治疗河豚毒素中毒的特效药，因此如果建立一种快捷简便灵敏度高的检测河豚毒素的方法并研制出治疗河豚毒素中毒的特效药，将会避免很多事故的发生。同时，养殖河豚的毒性相对较小
13、，但在养殖过程中的病害相对严重，其口感也相对下降，因此在进行河豚养殖之前要预估到可能发生的风险并提前找到解决方法。四、总结河豚毒素在不同生物中分布的广度和密度是不同的，而同一种生物的不同部位分布情况也不相近，一般肝脏和卵巢毒性较大，即便是同一生物的同一部位，例如卵巢，也因是否为繁殖季节而丰度不均，因而提取和纯化过程繁琐。此外，河豚毒素的异构体和衍生物也对提纯和检测产生影响。综上所述，虽然河豚毒素在神经生物学和生理学上展示了很高的应用价值。但是河豚毒素在临床上的普遍应用还需要克服很多问题。参考文献1 Mosher H S, Fuhrman F A, Buchwald H D, e t al. T
14、aricha toxin-tetrodo toxin: a potent neuro tox in. Science, 1964, 144 ( 3622 ): 1100- 11102 Miyazawa K, Noguchi T. Distribution and origin of tetrodotoxin. Journal of Toxicology: Toxin Review s, 2001, 20 ( 1) : 11 - 333 王晓杰，于仁成，周名江 河豚毒素生态作用研究进展 生态学报Vol 29, No.9, 20094 刘定华, 张剑宇, 韩伯军等，急性河豚鱼中毒患者的神经电生理测定的特点及意义 J. 中华急诊医学杂志, 2004, 1(13): 49-51.
