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1、华法林临床合理使用问题内 容 提 要n一、药理学一、药理学n二、口服抗凝治疗策略二、口服抗凝治疗策略n三、口服抗凝治疗的临床应三、口服抗凝治疗的临床应用用n目前华法林治疗存在问题目前华法林治疗存在问题n治疗窗窄；治疗窗窄；n药物起效和失效缓慢；药物起效和失效缓慢；n疗效受食物和药物的影响；疗效受食物和药物的影响；n需要频繁调整药物剂量；需要频繁调整药物剂量；n医师主观上不愿使用华法林治疗；医师主观上不愿使用华法林治疗；n患者依从性不好。患者依从性不好。作用机制n华发林通过干扰维生素华发林通过干扰维生素K环氧化环氧化物还原酶的互变产生抗凝作用物还原酶的互变产生抗凝作用n华法林通过抑制维生素华法林
2、通过抑制维生素K环氧化环氧化物还原酶，物还原酶，阻止维生素阻止维生素K还原形式还原形式KH2的形成的形成。nKH2通过对维生素通过对维生素K依赖性凝血依赖性凝血因子因子、氨基末端谷氨基末端谷氨酸残基的氨酸残基的羧化作用，使其具羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。于磷脂表面，加速凝血过程。n除此之外香豆素类药物尚能除此之外香豆素类药物尚能抑制抑制抗凝蛋白调制素抗凝蛋白调制素C和和S的羧化作用的羧化作用。n香豆素类药物抗凝作用能被低剂量香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素的维生素K1拮抗。维生素拮抗。维生素K1在肝在肝脏中的储积使维生
3、素脏中的储积使维生素K环氧化物还环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用原酶通过旁路起作用。应用大剂量大剂量的维生素的维生素K1治疗治疗（通常（通常5mg），），通过启动通过启动维生素维生素K环氧化物还原酶环氧化物还原酶旁路旁路，能在，能在一周内引起华法林抵抗一周内引起华法林抵抗。药代动力学n华法林是等量消旋异构体华法林是等量消旋异构体R和和S的的混合物。混合物。n胃肠道吸收快，生物利用度高，健胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服康人口服90分钟后血浆浓度达高分钟后血浆浓度达高峰。峰。n消旋华法林半衰期为消旋华法林半衰期为3642小时，小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，与血浆蛋白（主要是白蛋白
4、）结合，在肝脏中储积。在肝脏中储积。药代动力学n华法林几乎完全通过肝脏代谢，代华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁）通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因，只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。令的剂量。影响药效的因素遗传因素n华发林的量效关系受遗传和环华发林的量效关系受遗传和环境因素影响。境因素影响。n编码细胞色素编码细胞色素P450的基因突变的基因突变n肝脏酶遗传多态性肝脏酶遗传多态性与低剂与低剂量使用华法林时高出血并发症量
5、使用华法林时高出血并发症有关。有关。药物的相互影响n消胆胺消胆胺等药物通过减少华法林胃肠等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。学。n催眠药催眠药、利福平利福平、灰黄素灰黄素可以提高可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。肝内酶类活性，加快华法林代谢。n雌激素雌激素和和口服避孕药口服避孕药可使血中凝血可使血中凝血因子含量增加。因子含量增加。n保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑磺胺甲异恶唑能抑制能抑制S-华法林异构体代谢清除（华法林异构体代谢清除（S-华法林华法林异构体比异构体比R-华法林异构体
6、抗凝效率华法林异构体抗凝效率高高5倍，因此临床上抑制倍，因此临床上抑制S-华法林华法林异构体的代谢尤为重要）。异构体的代谢尤为重要）。n与之相反与之相反西米替丁和奥美拉唑西米替丁和奥美拉唑能抑能抑制制R-华法林异构体代谢清除，适当华法林异构体代谢清除，适当延长凝血酶原时间延长凝血酶原时间(PT)。n胺碘酮胺碘酮对对S-和和R-华法林异构体代华法林异构体代谢清除都有抑制作用。谢清除都有抑制作用。n有些药物通过抑制维生素有些药物通过抑制维生素K依赖凝依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：如：n二代、三代
7、二代、三代头孢菌素、甲状腺素头孢菌素、甲状腺素、每天每天1.5g的的水杨酸水杨酸和和对乙酰氨基对乙酰氨基酚、肝素酚、肝素等。等。n红霉素红霉素和一些促蛋白合成甾类加强和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。华法林抗凝作用的机制不清。n阿司匹林阿司匹林、非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药和高剂和高剂量量青霉素青霉素，能抑制血小板功能增加，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。临床且作用时间长。n食物中维生素食物中维生素K摄入不足时，摄入不足时，磺胺磺胺和广谱抗菌素和广谱抗菌
8、素能加强华法林的抗凝能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。除有关。饮食因素n接受华法林长期治疗的病人对饮食接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素中维生素K的变化非常敏感。维生素的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成林非敏感途径生成KH2，抵消华法，抵消华法林的抗凝作用。林的抗凝作用。n富含维生素富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每菜。每100
9、g干燥食物中维生素干燥食物中维生素k的的含量为，菠菜含量为，菠菜4.4mg、白菜、白菜3.2mg、菜花菜花3.0mg、豌豆、豌豆2.8mg、胡萝卜、胡萝卜0.8mg、番茄、番茄0.6mg、马铃薯、马铃薯0.16mg、猪肝、猪肝0.8mg、蛋、蛋0.8mg。疾病状态影响药效n肝功能异常（包括心源性肝损害）肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加凝血因子合成减少，华法林作用加强。强。n发热、甲亢等高代谢状态时华法林发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。作用增强。n腹泻、呕吐可影响药物吸收腹泻、呕吐可影响药物吸收。抗血栓作用n华法林的抗栓作用主要来自于血浆华法林的抗栓作用主要来
10、自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子原和凝血因子减少比因子减少比因子、减少更重要。减少更重要。n凝血酶原体内半衰期较长为凝血酶原体内半衰期较长为6072小时，而维生素小时，而维生素K依赖凝血因子体内依赖凝血因子体内半衰期为半衰期为624小时，因此华法林的小时，因此华法林的抗栓作用发生在治疗后抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝天，而抗凝作用发生在治疗后两天。作用发生在治疗后两天。抗血栓作用的监测多数专家建议用多数专家建议用凝血酶原浓度凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效，此降低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用外也可用凝血酶原抗原水平凝血酶原抗原水平、
11、凝血凝血酶原时间酶原时间(PT)值值监测抗栓疗效。其监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比凝血酶原时中凝血酶原抗原水平比凝血酶原时间间(PT)值更能准确反映抗栓活性。值更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量华法林起始剂量5mg与与10mg凝血凝血酶原降低率相似，因此华法林的维酶原降低率相似，因此华法林的维持量（每天持量（每天5mg）比负荷量更合理。）比负荷量更合理。二、口服抗凝治疗策略 抗凝强度监测 、凝血酶原时间凝血酶原时间(PT)是抗凝治是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素映三种维生素K依赖凝血因子依赖凝血因子（、）的减少，但不）的减少，但不够精确。够精确。
12、、INR标准模型在标准模型在1982年被年被采用，计算公式为采用，计算公式为INR=（凝血酶原时间（凝血酶原时间(PT)/平均正常凝血酶原时间平均正常凝血酶原时间(PT)）ISI（ISI为国际敏感指数，代为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）表凝血激酶反应性）INR中文称为国际标准化比值，中文称为国际标准化比值，是从凝血酶原时间是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂和测定试剂的国际敏感指数的国际敏感指数(ISI)推算出来的，推算出来的，INR=(病人病人PT/正常对照正常对照PT)ISI，采用，采用INR使不同实验室和不同试使不同实验室和不同试剂测定的剂测定的PT具有可比性，便于统具有可比性，便于统
13、一一用药标准。用药标准。 INR监测存在的一些问题 n nINR测定的准确性与试剂的测定的准确性与试剂的ISI有有关。凝血活酶试剂的关。凝血活酶试剂的ISI值越高，值越高，INR测定的变异系数越大。测定的变异系数越大。n n不同仪器系统对不同仪器系统对ISI值有影响，因值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的正凝血活酶的ISI，以进一步减少，以进一步减少误差。误差。n nINR系统在华法林治疗的初期缺乏系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（可靠性（INR是规律的抗凝治疗是规律的抗凝治疗6周后根据周后根据ISI计算所得出）。计算所得出）。剂量与监测n华法林
14、剂量分为起始量和维持量。华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗，治疗45天后天后INR2.0。n对华法林敏感的病人、老年人和出对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应血高危病人，起始剂量应4时出血危险性增加，时出血危险性增加，5时时危险性急剧增加。危险性急剧增加。n以下三种方法可降低以下三种方法可降低INR：停用华法林治疗停用华法林治疗使用维生素使用维生素K1输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物目前尚无比较这些措施和临床终目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择点的随机实验，主要根
15、据临床选择治疗方法。治疗方法。n停用华法林停用华法林INR可在几天后降到正可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在将在24小时内降到正常。小时内降到正常。n高剂量的维生素高剂量的维生素K1（如：（如：10mg）可过度降低）可过度降低INR，并在一，并在一周内引起华法林抵抗。周内引起华法林抵抗。n静脉输注静脉输注维生素维生素K1起效快，但可起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发剂量可避免这一少见而严重的并发症。症。n维生素维生素K1皮下注射皮下注射效果不可预测，效果不可预测，有时起效延迟。
16、有时起效延迟。n与之相比与之相比口服给药口服给药具有方便、安全、具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维疗效确切的优点。口服低剂量的维生素生素K1能有效降低华法林引起的能有效降低华法林引起的高高INR，INR在在410之间时，口之间时，口服服1.02.5mg维生素维生素K1已足够，已足够，当当INR10时需口服时需口服5mg维生素维生素K1。2001年美国心胸内科医生协会（ACCP）对降低高INR的建议nINR9但临床上无明显出血，但临床上无明显出血，可口服维生素可口服维生素K1（35mg），），INR将在将在2448小时内降低，必小时内降低，必要时可重复使用；要时可重复使用；n有严重出血或华法林过量有严重出血或华法林过量（INR20）时，可根据情况应用）时，可根据情况应用维生素维生素K1（10mg），新鲜血浆），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每每12小时可重复给予维生素小时可重复给予维生素K1；出现威胁生命的出血或严重的华出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢代治疗，同时缓慢
