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1、 EV71感染重症病例临床救治专家共识解读李兴旺北京地坛医院感染性疾病诊治中心共识编写背景 n2008年3月安徽阜阳爆发手足口病，同期国内多个省份亦有爆发。n2008年4月30日印发肠道病毒（EV71）感染诊疗指南（2008年版）。n2008年5月2日起，手足口病纳入丙类传染病管理。n在初步总结当年病例基础上，2008年11月19日印发手足口病诊疗指南（2008年版）。n2010年4月21日卫生部发布手足口病诊疗指南（2010年版），增加了临床分型。共识编写背景 n三版指南的编写对于国内手足口病的诊疗起到了较为规范的诊治指导。n存在问题q临床上可引起手足口病的肠道病毒有20余种，临床表现既有共
2、性又有差异，发病机制不完全相同。很难以“手足口病”完全概括。qEV71为重症及死亡病例的主要病原，有必要单独论述。EV71是重症及死亡病例的主要病原类类型病例数实验实验 室确诊诊数实验实验 室确诊诊率（%）EV71(%)CoxA16（%）其它肠肠道病毒（%）普通病例1141792193511.7040.6337.5521.82重症病例13811413329.9280.604.6114.80死亡病例35422262.7292.801.365.86共识的主要内容n临床分期n重症病例早期识别n治疗要点n治疗措施n诊疗流程第2期第3期第1期 死亡痊愈或后遗症根据发病机制和临床表现，将EV71感染分为5
3、期第4期痊愈 痊愈 痊愈 第5期手足口出疹期神经系统受累期心肺功能衰竭前期心肺功能衰竭期恢复期普通型重型危重型危重型Twenty-six immuno factors profileTNF-a,IL-1,IL-1,IFN-,IL-4,IL-23,IL-33,IL-12p40,IL-12p70,IL-2,IL-13IL-8,MCP-1,MIP-1a,MIP-1,hBCA,Eotaxin,Flt-3L,Fractalkine,IP-10,G-GCF,GM-CSF,IFN2,IL-17,IL-6ClassificationSelected factorsProInflammatory&Thcytok
4、inesIL-10AntiInflammatorycytokinesOtherpleiotropiccytokinesChemokines第1期（手足口出疹期）n主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小疱疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。n部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹。n此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈。手、足、口重症病例皮疹多不典型第2期（神经系统受累期）n少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1-5天内n表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎
5、样综合征、脑脊髓炎症状体征n脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变n脑脊髓CT扫描可无阳性发现，MRI检查可见异常n此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈第3期（心肺功能衰竭前期）n多发生在病程5天内。n目前认为可能与脑干炎症后植物神经功能失调或交感神经功能亢进有关，亦有认为EV71感染后免疫性损伤是发病机制之一。n表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数可异常。n此期病例属于手足口病重症病例危重型。n及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。第4期（心肺功能衰竭期）n可能与脑干脑炎所致神经源性肺水肿、循环功能衰竭有
6、关。n多发生在病程5天内，年龄以0-3岁为主。n心动过速（个别患儿心动过缓）,呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克。n亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等。n属于手足口病重症病例危重型，病死率较高。第5期（恢复期）n体温逐渐恢复正常。n对血管活性药物的依赖逐渐减少。n神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症状。诊疗关键在于及时准确地甄别2、3期n2期是3、4期发生的基础，阻断2期向3期、3期向4期发展是救治成功的关键。q从2期发展到3期一般需要1天左右，偶尔在2天或以上。q从3期发展到
7、4期有时仅需数小时，这数小时也是救治的关键。n不能及时发现2、3期，是目前我国重症手足口病的最大问题。重症病例诊治的关键点n及早发现危重症的早期症候q3岁以下，5天以内。n高水平的救治手段重症病例早期识别n持续高热：体温（腋温）大于39，常规退热效果不佳。n神经系统表现：出现精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立或坐立不稳等，极个别病例出现食欲亢进。n呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。若安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄），需警惕神经源性肺水肿。n循环功能障碍：出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快。（140-150次/分，按年龄）、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（2秒）。n
8、外周血WBC计数升高：外周血WBC超过15109/L，除外其他感染因素。n血糖升高：出现应激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L。n为每一位患儿“量身订制”监测表q本病多见于小儿，多数无法准确主诉其症状，查体不配合，密切监测的意义尤其重大。q每位患者的病情不同，需要监测的指标及频率也各不相同，要为每一位患儿“量身订制”监测表。q入院早期，病情较轻的患者可以8小时监测一次，严重者可以每6小时、4小时甚至2小时监测一次。q确定患者病情稳定好转后停止监测。密切观察是及时发现重症的关键n监测指标q血压、心率、血氧饱和度、血糖、四肢皮肤循环（重症患者的循环衰竭总是从四肢末梢即脚趾、手指开始，要及时观察到
9、脚趾手指发凉）。q体温、精神状态、进食情况、频繁呕吐、肢体抖动或无力、抽搐、紫绀、肺部罗音。q血象、胸片、血气。q及时的监测与处理为患者病情的改善提供了机会。密切观察是及时发现重症的关键治疗要点n根据临床各期不同病理生理过程，采取相应救治措施。n第1期q无须住院治疗，以对症治疗为主。q门诊医生要告知患儿家长细心观察，一旦出现EV71感染重症病例的早期表现，应当立即就诊。治疗要点n第2期q使用甘露醇等脱水利尿剂降低颅内高压；适当控制液体入量；对持续高热、有脊髓受累表现或病情进展较快的病例可酌情应用丙种球蛋白。q密切观察体温、呼吸、心率、血压及四肢皮肤温度变化等可能发展为危重型的高危因素，尤其是3
10、岁以内、病程5天以内的病例。治疗要点n第3期q应收入ICU治疗。q在第2期治疗基础上，阻断交感神经兴奋性，及时应用血管活性药物，如米力农、酚妥拉明等，同时给予氧疗和呼吸支持。q酌情应用丙种球蛋白、糖皮质激素，不建议预防性应用抗菌药物。治疗要点n第4期q在第3期治疗基础上，及早应用呼吸机，进行正压通气或高频通气。q肺水肿和肺出血病例，应适当增加呼气末正压（PEEP）；不宜频繁吸痰。q低血压休克患者可应用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等。q严重心肺功能衰竭病例，可考虑体外膜氧合治疗。治疗要点n第5期q给予支持疗法，促进各脏器功能恢复。q肢体功能障碍者给予康复治疗。q个别病例需长期机械通
11、气治疗以维持生命。治疗措施n一般治疗n液体疗法n脱水疗法n血管活性药物的应用n静丙n激素n机械通气n体外膜氧合一般治疗n注意隔离，避免交叉感染。n清淡饮食，做好口腔和皮肤护理。n药物及物理降温退热。n保持患儿安静。n惊厥病例使用地西泮、咪达唑仑、苯巴比妥等抗惊厥。n吸氧，保持气道通畅。n注意营养支持，维持水、电解质平衡。液体疗法n适当控制液体入量q在脱水降颅压的同时限制液体摄入。n生理需要量60-80ml/（kgd）（脱水剂不计算在内），建议匀速给予，即2.5-3.3ml/（kgh）。q液体张力1/21/4张。n第4期：休克病例在应用血管活性药物同时，予生理盐水10-20ml/kg进行液体复苏
12、，30分钟内输入，此后可酌情补液，避免短期内大量扩容。仍不能纠正者给予胶体液输注。q计算补液量时，可选择补液范围的最低量，保证患儿不脱水。n有条件的医疗机构可采用中心静脉压（CVP）、有创动脉血压（ABP）、脉搏指数连续心输出量监测（PICCO）指导补液。脱水药物应用n无低血压和循环障碍的脑炎及肺水肿患者，液体管理以脱水剂和限制液体为主。n如患者出现休克和循环衰竭，应在纠正休克、补充循环血量的前提下使用脱水药物。脱水药物应用n20甘露醇q0.5-1.0g/（kg次），q4-8h，20-30min快速静脉注射，静脉注射10min后即可发挥脱水作用，作用可维持3-6h。q严重颅内高压或脑疝时，可加
13、大剂量至1.5-2g/（kg次），2-4h一次。n10甘油果糖q0.5-1.0g/（kg次），q4-8h，快速静脉滴注，注射10-30min后开始利尿，30min时作用最强，作用可维持24h。n速尿：1-2mg/kg。n人血白蛋白：0.4g/（Kg次），常与利尿剂合用。血管活性药物使用n第3期q常用米力农注射液：负荷量50-75g/kg，维持量0.25-0.75g/（kgmin），一般使用不超过72小时。n1支米力农5mg加生理盐水配成50ml，以10Kg体重儿童为例，首剂10分钟内推入5ml（相当于50g /kg），此后以3ml/h（相当于0.5g /kg/min）的速度泵入。5mg/支。q
14、血压高者将血压控制在该年龄段严重高血压值以下、正常血压以上，可用酚妥拉明1-20g/（kgmin），或硝普钠0.5-5g/（kgmin）。n以10Kg体重儿童为例，酚妥拉明每支10mg，加生理盐水配成50ml。首剂10分钟内推入5ml（相当于100g /kg），此后以3ml/h（相当于1g /kg/min）的速度泵入。血管活性药物使用n第4期：尽可能升高血压！q多巴胺（5-15g/kgmin）。q多巴酚丁胺（2-20g/kgmin）。q肾上腺素（0.05-2g/kgmin）。q去甲肾上腺素（0.05-2g/kgmin）。q左西孟旦（起始以12-24g/kg负荷剂量静注，而后以0.1g/kgmi
15、n维持）。q血管加压素（每4小时静脉缓慢注射20g/kg，用药时间视血流动力学改善情况而定）。静脉丙种球蛋白（IVIG）应用n第2期不建议常规使用IVIG，有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的病例可考虑使用。n第3期应用IVIG可能起到一定的阻断病情作用，建议应用指征为：q精神萎靡、肢体抖动频繁；急性肢体麻痹；安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄）；出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快140-150次/分（按年龄）。n可按照1.0g/（kgd）（连续应用2天）应用。n第4期可使用IVIG，疗效有限。EV71-IVIGnEV71-IVIG：以高效价EV71中和抗体活性的健康人血浆为原料n药
16、效学试验结果：q较高的EV71中和活性，EV71中和抗体效价是IVIG的近10倍，以普通IVIG为对照中和指数达1000以上。q对EV71感染动物模型有保护作用。q对不同的EV71毒株及实验动物模型具有相同的中和及保护作用。q对EV71感染动物模型的治疗作用，且这种作用与中和效价呈正相关。 糖皮质激素应用n第2期一般不主张使用糖皮质激素。n第3期和第4期可酌情给予糖皮质激素治疗。n可选用甲基泼尼松龙1-2mg/（kgd），氢化可的松3-5mg/（kgd），地塞米松0.2-0.5mg/（kgd）。n病情稳定后，尽早停用。n是否应用大剂量糖皮质激素冲击治疗还存在争议。抗病毒药物应用n目前尚无确切有效的抗EV71病毒药物。n利巴韦林q体外试验证实有抑制EV71复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用。q用法为10-15mg/（kgd），分2次静脉滴注，疗程3-5天。n更昔洛韦无效。急性弛缓性瘫痪的治疗n患肢的功能锻炼：患者应尽力主动活动患肢，休息时患肢处于功能位。同时家属应活动、按摩患者的肢体和肌肉。n鼠神经生长因子（NGF），促进中枢及周围神经元的生长、再生，多在急性期（大约发病7天）后使用。成
