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1、药理学第二十五章 抗心律失常药1.心脏电生理学基础正常心肌膜电位动作电位主要参与电流2.心律失常发生机制 自律性升高后除极折返 本章内容提要教学基本要求掌握： 1.抗心律失常药物的分类；2.常用的抗心律失常药物；3.各代表药物的药理作用及应用；4.快速型心律失常的药物选用。熟悉： 1.各类抗心律失常药的基本电生理作用；2.心律失常发生的电生理学机制。了解： 1.正常心肌电生理；2.抗心律失常药的致心律失常作用。1.心律失常的定义 心律失常是指心肌细胞电活动异常引起的心动频率和节律的异常。此时心房正常激动和运动顺序发生故障，是严重的心脏疾病。 发病：很多疾病可以引起，使用强心苷25%， 50%的
2、麻醉病人，80%的心肌梗死病人，美国每年因心律失常猝死者约45-60万。概 述2.心律失常对循环系统的影响：（1）心率变化：心动过速舒张期短冠脉供血全身供血不足；心动过缓心搏出量外周重要器官供血；（2）心动规律的变化：房室收缩不协调，传导阻滞等心室充盈量（3）心脏收缩功能丧失：房颤心室舒张期充盈量 心搏出量。室颤功能上等于停搏。心肌细胞膜电位（静息电位）膜电位变化（动作电位）兴奋传导兴奋-收缩藕联 泵血功能基础始动因素3.心律失常的治疗措施： 1.药物治疗 2.物理治疗：电复律、起搏器，手术、介入治疗。 ICD即植入型心律转复除颤器（implantablecardioverterdefibri
3、llator），是临床上治疗持续性或致命性室性心律失常的一个重要医学仪器，ICD具有支持性起搏和抗心动过速起搏、低能量心脏转复和高能量除颤等作用，能在几秒钟内识别病人的快速室性心律失常并能自动放电除颤，明显减少恶性室性心律失常的猝死发生率，挽救病人的生命。4.心律失常分类缓慢型(100(100次次/ /分）分）房性早搏阵发性室上性心动过速心房纤颤、心房扑动 室性早搏、室性心动过速心室纤颤第一节 心率失常的电生理基础心肌电生理固有心肌细胞特殊传导系统：窦房结、结间束、房室瓣膜内心肌纤维、房室交界、房室束支（左，右）、浦肯野氏纤维传导系统传导系统窦房结心房房室结房室束左束支主干心室一、心肌细胞膜电
4、位一、心肌细胞膜电位1.静息电位 （resting membrane potential，RMP）细胞在静息时，膜电位呈内负外正的极化状态，所测得的电位差为静息膜电位。2.动作电位（action potential， AP）心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程形成动作电位。 一、心肌电生理 1.正常心肌电生理 0相：钠内流。（除极期） 1相：钾外流。（复极早期） 2相：钙内流，钾外流，少量的钠内流。（平台期） 3相：钾外流。（复极末期） 4相：离子的转运，恢复静息态的离子状态。（静息期）0 相（0期） 为快速除极，细胞膜上的快Na离子通道被激活，大量Na离子流入细胞内，使静息电位由负转为正。最大上
5、升速率（Vmax）表示兴奋传导速度。 药物影响：有些药物与钠通道结合，使通道失活，解离后通道复活。药物与通道从结合到解离这段时间设为 ，类抗心律失常药中 的长短不等，最长的为c类，最短的为b类。 膜反应性(membrane responsiveness)：是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应，即刺激所诱发的 Vmax与膜电位之间的关系。决定传导速度的重要因素。影响除（去）极化因素：1相（1期） 快速复极初期，K+ 短暂外流形成ITo1和ITo2，CI通道开放，CI内流，K+ 外流，膜电位下降。2相（2期）平台期，膜电位呈等电位状态。Ca2+及少量Na+内流，K+外流（延迟整流K+
6、电流）所致。是缓慢复极过程。3相（3期）快速复极末期。由K+（Ikr、Iks、Ikur、IK1）外流所致。膜电位复极到静息电位水平。4相（4期） 静息期。Na+-K+泵使心肌恢复到极化状态，非自律细胞维持在RP水平，自律细胞则有舒张期自动除极。舒张期自动除极概念：自发除极。RP -90mv，没有外来刺激，电位逐渐上升, 达到阈电位除极。 快反应自律细胞：心房传导组织、房室束、浦氏纤维。自动除极是因为Na+内流超过K+外流，膜电位逐渐自动除极。 慢反应自律细胞：窦房结、房室结（结区除外）自动除极是因为L型Ca2+ 开放，Ca2+通过慢通道内流加速，膜内电位。动作电位5个时相MembranceK+
7、Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+inside-90mV01234工作细胞动作电位（快反应非自律细胞）快反应自律细胞（浦肯野纤维）动作电位MembranceK+Channel currentsNa+Ca2+Outside0mVNa+inside-80mV01234Ca2+窦房结动作电位慢反应细胞动作电位静息电位心肌细胞膜电位30 0-70-90mvAPD0相除极期 Na+内流1相快速复极初期K+外流2相缓慢复极期K+外流,Ca2+内流3相快速复极末期 K+外流4相静息态Ca2+或Na+内流AP0-3合称
8、为动作电位时程（APD）Na+ K+Na+Ca+K+40mV100msec细胞膜内 细胞膜外C 离子转运机制TQSB 心电图R01 234 20 0-20-40-60-80-100A 动作电位时相(0,1,2,3) ( 静息膜电位 )静息电位(RMP):静息时细胞膜内外的离子分布不均匀，呈极化状态，细胞膜外为正，膜内为负，约-60-90mv。动作电位(AP):心肌细胞受刺激而兴奋时,随着细胞膜离子通道的开放与关闭及离子泵的活动,引起膜两侧离子浓度分布变化,发生去极化和复极化。 有效不应期(ERP): 心肌除极后，必须复极到-60mV时细胞才对刺激产生扩布的动作电位。自除极到引起可扩布性兴奋的时
9、间间隔称之。心电活动Cardiac electrical activity窦房结心房左束支主干房室结心室房室束1.自律性(automaticity)：心脏的起搏组织、传导系统自身在复极4相末期出现钠离子或钙离子的缓慢内流和钾离子外流，引起自发舒张期除极，达到阈电位时，激动膜通道，引起兴奋。 自律性：心脏自律细胞（希普细胞、窦房结和房室结细胞）能够在没有外来刺激的条件下，自动地发生节律性兴奋。 其产生源于动作电位4相自动去极化。 1.对于快反应细胞主要k+外流减弱，和Na+内流逐渐增强决定。 2.对于慢反应细胞由IK渐减小，而Ca+内流逐渐增强所致。-30 0-90440123心室肌 快反应电位
10、与慢反应电位 0-40-8002344窦房结阈电位 自律性：1.快反应细胞其自律性加快：钠离子内流加快和/或钾离子外流减慢。2.慢反应细胞其自律性加快：钙离子内流加快和/或钾离子外流减慢。3.膜电位减小，快反应细胞表现为慢反应细胞的电活动，自律性因而加快。2.传导性 传导性(conductivity):心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，且可通过细胞间通道传导另一个心肌细胞。 动作电位0相去极化速率决定传导性，因此，抑制Na+可抑制快反应细胞的传导性,抑制Ca+可抑制慢反应细胞的传导性。2.传导性V/s600300-100-75-50mV正常膜反应曲线奎尼丁0期上升最大速度
11、膜电位3.有效不应期（兴奋性） 钠通道（或L-型钙通道）在AP的0相开放后进入失活状态，必须有足够数目的钠通道（或L-型钙通道）由失活状态恢复到静息状态时，细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的AP。从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间称为有效不应期（ERP）。 抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。有效不应期 （effective refractory period, ERP） 反映Na+通道恢复有效开放所需的最短时间。1.有效不应期（ERP） (Na通道刚开始复活) 0相 -60mv 膜电位复极至-60至-
12、50mv时，强刺激可以产生局部去极化，但不能传播为全面去极化的动作电位。发生在3相后期至复极基本完成。 2.绝对不应期 (ARP) (Na通道关闭) 0相 -55mv 0-3相前期，在复极化的初始阶段，心肌细胞对任何刺激都不引起反应。 3.相对不应期（RRP）过了有效不应期，强刺激可以产生动作电位。此期内，期前激动所引起的收缩称为过早搏动。正常心脏电生理特性-有效不应期ERP 不可扩布 可扩布 抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ ERP ）-60mvAPD和ERP的关系（1）二者同向关系（ERP绝对延长） ERP在APD内，若APD延长，ER
13、P延长。（2）ERP相对延长 APD ERP ERP/APD （利多卡因）心律失常的发生机制(一)冲动形成障碍:自律性升高 后除极(二)冲动传导障碍:单纯性传导障碍 折返激动(三)分子机制:基因缺陷 离子靶点假说第一节 心率失常的电生理基础1.自律性或异常： 交感神经功能亢进：窦房结起搏点冲动发放加速窦性心动过速。 窦房结功能或潜在起搏点自律性：异位起搏点冲动的形成-早搏，二联律-反复出现：心动过速。 非自律细胞：心房肌，心室肌缺血缺氧： 静息电位-60mV时，亦能出现自律性异常。（一）冲动形成异常（一）冲动形成异常1、最大舒张电位水平2、舒张期自动除极的 速率（快，自律性增高）3、阈电位水平
14、（下移，自律性增高）和膜电位水平（上移，自律性增高）自律性增高影响因素： 1.后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极。 特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈 振荡性波动。 2.早后除极（EAD）：发生在2相或3相中；主要由Ca2+内流增多所引起。 3.迟后除极（DAD）：发生在4相中（舒张早期）；主要是细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致。最大舒张电位水平较低（负值大）除极振幅大。2.后除极 后除极 发生时间 机制 处理 早后除极 4相之前 Ca2+内流 抑Ca2+内流 迟后除极 4相 Ca2+内流 抑Ca2+、 Na+短暂内流 Na+内流 后除极特点：频率快、振幅较小、振荡性波动
15、，膜电 位不稳定，易致异常冲动发放：触发活动早后除极迟后除极Two forms of abnormal activity, early and delayed afterdepolarizations心肌细胞的早后除极和迟后除极Disturbances of Impulse Formation - AfterdepolarizationAfterdepolarization depolarizations that interrupt phase 3 (early after-depolarizations, EADs) (top) or phase 4 (delayed afterdepol
16、ariza-tions, DADs) (bottom). In both cases, abnormal depolariza-tions arise during or after a normally evoked action potential. They are therefore often referred to as “triggered” automaticity, i.e., they require a normal action potential for their initiation.折返（reentry）：指一次冲动下传后，沿着环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象。它是引发快速型心律失常的重要机制之一。 单次折返 引起期前收缩（早搏） 连续折返 引起阵发性心动过速，扑动或颤动3.折返激动（reentry）形成折返激动的条件： 解剖上的环形通路(reentry circuit) 心肌病变部位发生单向传导阻滞 相邻心肌细胞的ERP长短不一3.折返激动（reentry）心律失常的发生机制-折返传导系统 正常 单向传导阻滞 逆向传导 建立折返环路 A. nor
