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1、难治性“胃食管反流病”的处理河南省人民医院 消化内科张 昊背景消化性溃疡：胃食管反流病（GERD）：GERD：acid in wrong place, rather than too much acid.目前治疗现状：40% 不满意 20%需要 PPI bid 25% PPI bid 4-8w效果不佳 Targowink LE, et al Am J Gastroenterology 2007:102; 942 难治性“GERD”概念 概念：常规剂量PPI bid 治疗4-8w 反流症状仍然存在、或出现新的症状、食管炎迟迟不愈合 难治性“GERD” 难治性“GERD” 胃肠病医生的又一挑战De
2、llon E S, Shaheen S J. Gastroenterology 2021 分析因素及对策 PPI应用合理？ 非酸反流？ 动力异常？ 食管高敏感？ 功能性烧心？ 其它原因的难治性“GERD”？PPI应用合理？、患者用药依从性 包括服药时间、剂量 影响依从性的因素 症状的有无 症状的严重程度 个人的喜好 医嘱是否详细Hungin Ap et al Br J Gen Pract 1999；49 PPIs均为短半衰期药物，消除快 食物刺激使贮备酸泵进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效 服药过早酸泵激活时PPI已大部分消除 服药过晚酸泵激活时PPI尚未充分
3、吸收 最佳时间：餐前 15-30 minPPI服药时间不正确 PPI生物利用度降低：服药时间非常重要 餐前15-30分钟服药，使其在进餐刺激酸分泌高峰时达最大血药浓度，充分抑制活化的质子泵。对策：加强患者教育，增加用药依从性。 Thomson AB et al Can J Gastroenterol 1997;11(8):663-667 PPI应用合理？、夜间酸突破：在应用常规剂量PPI bid 情况下夜间胃内 pH1小时。 夜间酸突破的检测方法：胃内24小时pH检测Katz po et al Aliment Pharmacol Ther 1998; 12(12): 1231-1234Lind
4、 T, Gastroenterology 2000;118pH08.0012.00中午16.0020.0024.00午夜04.0008.0001234567Omeprazole20 mg bidmeal38 GERD38 GERD患者患者PPI用药后夜间胃酸突破处理方法：睡前加用H2RAs 14w 产生耐受 或：增加PPI剂量 应用半衰期较长的PPI，如艾普拉唑 防止产生耐受的策略：当患者暴露于反流因素刺激时（脂肪餐、饮酒等），间断应用H2RAs PPI应用合理？ 、PPI的代谢方式差异： 肝细胞色素p4502C酶 个体间P4502C酶代谢PPI的能力有差异基因型差异药物代谢对抑酸效果的影响C
5、YP3ACYP2C19PPIs无活性代谢物PPI应用合理？ 、PPI的代谢方式差异： 个体分为PPI快代谢及慢代谢,亚洲人快代谢型占有较高的比例我国汉族CYP2C19基因型构成比 奥美拉唑、兰索拉唑主要依赖于CYP2C19酶代谢。 埃索美拉唑、雷贝拉唑主要通过CYP3A4酶代谢。对策：对于治疗效果不佳的，可增加剂量或换用其它种类PPI制剂（有条件的检测CYP2C19基因型）。对PPI治疗效果不好 仔细询问及评估残留症状的性质 评估其服药依从性 询问服药时间（餐前15-30分钟）及剂量 考虑有夜间酸突破现象，睡前加用H2受体阻滞剂(按需或间断应用，以免耐受） 检测CY2C19基因型，判断代谢类型
6、，换用其它种类PPI。非酸反流 非酸反流 弱酸（pH 4.0-7.0)反流,多出现于夜间。 弱碱（pH7.0）反流 胆汁反流 监测方法：腔内阻抗-pH监测 Bilitec2000 胆红素监测阻抗阻抗-pH -pH 监测监测Acid refluxAcid refluxNon-acid refluxNon-acid refluxImpedanceImpedance4 4pHpH4 4pHpH 3 cm 3 cm 5 cm 5 cm 7 cm 7 cm 9 cm 9 cm 15 cm 15 cm 17 cm 17 cmEsophagealEsophagealgastricgastricPPI难治的G
7、ERD患者 7-28%持续症状与酸反流有关 30-40%的症状与弱酸反流有关 30-60%的症状与酸反流无关。 在PPI治疗时酸反流减少，非酸反流增多，烧心被反流代替。Zerbib F, Determinants of gastro-oesophageal reflux perception in patients with persistent symptoms despite proton pump inhibitors. Gut 2021; 57: 156-60.Maine I,. Acid and non-acid reflux in patients with persistent
8、symptoms despite acid supressive therapy: a multicenter study using combined ambulatory imepdance-pH monitoring. Gut 2006; 55: 1398-1402. Acid reflux break-Acid reflux break-through is through is uncommon on PPIuncommon on PPI Non-acid reflux is Non-acid reflux is a cause of a cause of persistent pe
9、rsistent symptomssymptomsMainie et al. Clin Gastro Hep 2006N=148非酸反流是难治反流病的主要原因之一非酸反流是难治反流病的主要原因之一 Impedance-pH MonitoringImpedance-pH MonitoringMainie et al. Mainie et al. BJS BJS 20052005PPIPPI治疗症状持续存在治疗症状持续存在非酸反流治疗 巴氯芬（Baclofen):GABAB 激动剂 减少下食管括约肌一过性松弛。 副作用：头晕、嗜睡等 Lesogaberan: 副作用小，效果好 Azithromyc
10、in (AZI): 可明显减少食管近端反流次数。 胃底折叠术 Boeckxstaebs GE et al Gastroenterology 2021; 139:409-17Vala MF， Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 243-251胃底折叠术 药物治疗效果不好 患者不能耐受药物治疗 非酸反流动力异常食管运动功能异常 LES压力低下：屏障功能降低 GERD食管体部蠕动异常，“无效食管动力”达43% 更多见于严重RE、Barretts食管患者 存在食管动力异常者对常规药物治疗效果较差。尚占民 关玉盘 中华消化内镜杂志 2005，22，258-259 尚占民 关玉
11、盘 中华内科杂志 2004，43，317-318尚占民 高岩 中华消化内镜 2002，19，159-161 食管压力测定组别 例数 IEM IEM发生率伴呼吸道症状 34 14 41.2%GERD单纯GERD 54 10 18.5%正常对照组 27 0 0%无效食管动力（IEM）发生率高岩，尚占民：无效食管动力在伴呼吸道症状GERD中的作用 中国实用内科杂志 2021,28(3),205-207IEM与食管酸暴露的关系 注：在呼吸道症状相关GRRD患者中，IEM组较食管动力正常组患者pH4的总时间百分比显著增高*p0.01，立位及卧位食管pH4的时间百分比也明显增高*p0.05pH4的时间时间
12、（）IEM组组（14例）食管动动力正常组组（18例）总时间总时间14.867.308.184.33立位时间时间14.577.019.036.19卧位时间时间14.7713.197.494.88高岩，尚占民：中国实用内科杂志 2021；IEM与食管酸清除时间的关系 注：在呼吸道症状相关GRRD患者中，IEM组较食管动力正常组患者卧位食管酸清除时间显著延长*p0.05 食管酸清除时间时间 （）IEM组组（14例）食管动动力正常组组（18例）立位2.511.151.831.64卧位8.859.733.742.39高岩，尚占民：无效食管动力在伴呼吸道症状GERD中的作用胃十二指肠动力异常 胃窦十二指肠
13、运动失协调 十二指肠胃-胆汁反流 非酸反流增加 对一组难治GERD患者分析：64%合并胆汁反流，37%为单纯酸反流。Vaezi MF The esophagus. 4th ed 2004:1553-1558动力异常的意义 临床抑酸治疗效果不佳的应检测食管动力。 食管动力异常是GERD食管外症状的重要co-factor.Knight RE, et al Larygoscope 2000;110(9):1462-6Devayt KR et al Am J Gastroenterol 2005,100:190Gastric emptying: a contributory factor in gas
14、tro- oesophageal reflux activity? G Stacher, 胃排空延长者中39%有酸反流，10%的食管清除时间延长。 异常反流的患者中24%存在胃排空异常。 近端胃排空延缓程度与食管的酸暴露正相关。 多元回归显示：近端胃排空和LES压力是影响餐后反流和总反流次数的独立因素。近端胃的感觉和运动功能 GERD患者近端胃潴留（液体和固体） 餐后近端胃张力低于对照 产生饱胀感觉的容量低于对照 产生饱胀感觉的压力低于对照PPI对NERD的治疗有效率低于RE症 状RENERD雷贝拉唑第1周治疗反应曲线比较PPI治疗失败的NERD患者症状与反流的关系反流物PH2次/周J Gas
15、troenterol (2021) 44:708712NERD与胃排空延迟P0.01P0.01J Gastroenterol 2021; 44:183189EGGEGG空腹餐后Normogastria:正常慢波百分比, 胃慢波的规律性定量评估 its clinical benefits have been relatively modest 对于普通经验治疗无效的患者,加用促动力剂治疗可提高疗效.Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Jan;14(1):9-14. de Caestecker J.GERD患者莫沙比利给药前后食道各部位蠕动波高度的变化上部光藤章二
16、等: Progress in Medicine 3 : 22, 2003中部下部GERD患者莫沙比利给药前后食道各部位传播速度的变化光藤章二 等: Progress in Medicine 3 : 22, 2003上部中部下部GERD患者莫沙比利给药前后LES静息压的变化LES静息压(mmHg)P0.01010203040506070给药前给药后光藤章二 等: Progress in Medicine 3 : 22, 2003莫沙比利能减少GERD患者胃食管反流次数反流发生总次数安慰剂莫沙必利Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 35-40n=21P0.05莫沙比利能缩短GERD患者食管PH4的时间食管PH 4的时间百分比 （%）安慰剂莫沙必利Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 35-40n=21P0.05莫沙比利能增强GERD患者食管酸清除能力食管酸清除时间（分钟）安慰剂莫沙必利Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 35-40n=21P50%、SAP95%)功能性烧心 PPI治疗效果不佳（仍有烧心）
