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1、1 糖尿病治疗中胰岛素剂型的选择及应用2主要内容n胰岛素的一般知识n胰岛素应用的理念n胰岛素剂型介绍n治疗方案3 胰岛素的结构代谢及作用 1、胰岛素的结构 4胰岛素的结构代谢及作用 2、人、猪、牛胰岛素结构区别 B30 A8 A10 人 苏氨酸苏氨酸异亮氨酸 猪 丙氨酸苏氨酸异亮氨酸 牛 丙氨酸丙氨酸 颉氨酸5 胰岛素的结构代谢及作用 3、胰岛素代谢 胰岛素进入肝脏后，约半数被肝摄取并分解。余一半进入体循环。半衰期58分钟，胰岛素与其受体结合发挥作用，其受体广泛公布于各组织中，主要在肝脏、肌肉及脂肪组织。 6胰岛素的结构代谢及作用4、胰岛素生理作用n在肝脏：促进肝糖原合成，阻止肝糖原 分解，抑
2、制糖异生。n在脂肪细胞：促进葡萄糖摄取，增进脂肪合成，抑制脂肪降解及酮体生成。n在肌细胞：促进蛋白合成，抑制蛋白分解。7 胰岛素治疗适应症 1、1型糖尿病 2、糖尿病急性并发症: 糖尿病酮症酸中毒； 糖尿病非酮症高渗昏迷； 乳酸性酸中毒。 8 胰岛素治疗适应症 3、2型糖尿病口服降糖药疗效不好或过敏者严重感染，外伤，大手术前后心梗、脑血管意外等应激情况严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病9 胰岛素治疗适应症 3、2型糖尿病 伴有严重并发症如：肾脏病变、神经病变、视网膜病变等。合并妊娠或妊娠糖尿病。初发糖尿病早期应用强化治疗，胰岛初发糖尿病早期应用强化治疗，胰岛B B细胞休息细胞休息10 胰岛素治疗
3、适应症 4、继发性糖尿病 胰腺炎 胰腺切除 库兴综合征 肢端肥大症等 胰岛素使用原则n饮食治疗及运动疗法为基础n从小剂量开始n剂量个体化n监测血糖，防治低血糖反应12主要内容n胰岛素的一般知识n胰岛素应用的理念n胰岛素剂型介绍n治疗方案13胰岛素应用的理念n糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识n选择理想胰岛素剂型，构建“生理胰岛素曲线”n特殊情况下胰岛素的灵活应用14正常人胰岛素的双时相分泌03060g/ml100755025时间(分)注射葡萄糖第一时相35分钟第二时相3060分钟15Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996.7550250Time4:00
4、8:0012:0016:0020:0024:0028:0032:00BreakfastLunchDinner正常胰腺的胰岛素分泌曲线Plasma Insulin (U/mL)161型糖尿病的发病机制n正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞 破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状n目前认为，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病17 1型糖尿病胰岛炎18 1型糖尿病 的发病机制 环境因素n 目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及n 化学物质的摄入是环境因素的导火索19 1 1型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程 细胞细胞 ( (T CELL)
5、 T CELL) 自身免疫自身免疫第一时相胰岛素分泌消失第一时相胰岛素分泌消失 ( (IVGTT)IVGTT)糖耐量异常糖耐量异常( (OGTT)OGTT)体液自身免疫体液自身免疫(ICA, IAA, Anti-GAD(ICA, IAA, Anti-GAD6565, IA, IA2 2Ab, Ab, etc.) etc.) 触发因素触发因素临床糖尿病临床糖尿病时间时间 - -细胞数量细胞数量糖尿病糖尿病前期遗传易感性胰岛炎-细胞损伤100%0%201型糖尿病胰岛功能n环境因素启动胰岛细胞自身免疫反应n胰岛组织炎症胰岛细胞破坏n残存少量B细胞,分泌少量胰岛素n多数患者胰岛细胞完全破坏,胰岛素水平
6、极低212型糖尿病B细胞缺陷n胰岛素分泌缺陷n胰岛素脉冲式分泌的异常n高频脉冲幅度减低，规律性减退n次昼夜脉冲规律性减退International Textbook of Diabetes MellitusJohn Wiley & Sons, Inc 222型糖尿病B细胞缺陷n胰岛素分泌缺陷n葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变n选择性丧失对葡萄糖的敏感性n病程早期以1相分泌缺失为特征n胰岛素原不能有效转换为胰岛素n细胞数量减少International Textbook of Diabetes MellitusJohn Wiley & Sons, Inc 232型糖尿病B细胞缺陷n细胞功能进行性丢
7、失 英国前瞻性糖尿病研究UKPDS结果显示，无论采取何种治疗手段糖尿病患者胰岛细胞功能均进行性丧失，其原因可能有糖毒性作用，线粒体功能障碍和糖脂共同毒性作用。糖尿病时胰岛细胞数量明显减少， 242型糖尿病胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间 Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:67367825胰岛素原增多n正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例5.6mmol/L，胰岛素一相分泌减少 FBG6.4mmol/L，胰岛素一相分泌消失n一旦高血糖状态缓解，葡萄糖刺激的胰岛素分泌在数量和质量上得到改善。31n糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的
8、意识n选择理想胰岛素剂型，构建“生理胰岛素曲线”n特殊情况下胰岛素的灵活应用32生理性胰岛素分泌与血糖关系1501005007 8 91011 12 123 4 56 78 9InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day33主要内容n胰岛素的一般知识n胰岛素应用的理念n胰岛素剂型介绍n治疗方案34 药用胰岛素种类 来源 动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰島素 胰岛素类似物 3
9、5四、药用胰岛素种类n超短效n速效胰岛素类似物： Aspart, Lispron短效胰岛素n可溶性胰岛素n中效胰岛素n锌或鱼精蛋白悬浊液， NPHn长效胰岛素n锌悬浊液: PZIn长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin36胰岛素制剂的作用时间作用类别胰岛素类型注射途径胰岛素作用时间(h)注射时间起效高峰持续 超短效Aspart皮下注射5min1h2 4h餐前即刻 短 效普通胰岛素诺和灵R皮下注射0.5h2 4h4 8h餐前15 30min 中 效中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)诺和灵N皮下1 h4 10h10 16h早餐或晚餐前30min1h 长 效鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)皮下6
10、10h16 18h30 36h早餐或晚餐前1h 预混效诺和灵30R诺和灵50R诺和灵70R皮下早餐或晚餐前1530min37胰岛素制剂的作用时间n 短效诺和灵Rn注射途径 皮下注射n胰岛素作用时间(h) n起效 0.5hn高峰 2 4hn持续 4 8hn注射时间 餐前15 30min3839胰岛素制剂的作用时间n 超短效 Aspartn注射途径 皮下注射n胰岛素作用时间(h) n起效 5min-15minn高峰 1hn持续 2 4hn注射时间 餐前即刻40速效胰岛素类似物nAspart：诺和锐n将胰岛素B链上28位脯氨酸替换成门冬氨酸而成 与锌离子亲和力较低，吸收快，代谢快，作用时间短41Pr
11、oThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐（门冬胰岛素）42诺和锐与人胰岛素作用时间对比024681012141618202224血浆胰岛素浓度诺和锐常规人胰岛素时间（小时） 起效时间：5-15min 达峰时间：40-50min 最大作用时间：1-3h 持续时间：3-5h43胰岛素制剂的作用时
12、间n 中效n注射途径 皮下注射n胰岛素作用时间(h) n起效 1 hn高峰 4 10hn持续 10 16hn注射时间 早餐或晚餐前30min1h2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变 -晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵N)-必要时早晚各一次中效诺和灵N(中效) (特充、瓶装,笔芯)45NPH不能模拟生理基础胰岛素分泌46胰岛素制剂的作用时间n 长效鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)n注射途径 皮下注射n胰岛素作用时间(h) n起效 6 10hn高峰 16 18hn持续 24hn注射时间早餐前1h或睡前47超长效胰岛素类似物nDe
13、temir：n在B链29位上增加C14脂肪酸的侧链n去掉B链30位苏氨酸n与血液或靶组织中的白蛋白结合，延长半衰期48甘精胰岛素的结构1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.取代取代延伸延伸A A 链链B B 链链1 1151510105 5101015152020AsnAsn3030GlyGlyArgArg ArgArg5 510101515191925251 1nA21位的天冬氨酸被甘氨酸所取
14、代nB链的C端加了两个精氨酸n因此称为“甘精胰岛素”真正的24小时基础胰岛素类似物49胰岛素制剂的作用时间n 预混效诺和灵R诺和灵Rn注射途径 皮下注射n胰岛素作用时间(h) n起效 0.5hn高峰 hn持续 hn注射时间 餐前15 30min50预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵50R每日注射两次诺和灵 30R或50R(瓶装或笔芯)诺和灵 30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分诺和灵 30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分51预混胰岛素不能模拟基础和餐时生理分泌52预混型胰岛素类似物n超短效胰岛素类似物与鱼精蛋白结合的超短效胰岛素类似物预先按照一定的比例混合：n诺和锐30n诺和锐
15、50n诺和锐70很好地模拟了生理性胰岛素分泌！53组成 预混胰岛素类似物-诺和锐3030%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素 (NPH)双相混悬:54诺和锐30与人30R胰岛素对比生理性胰岛素分泌谱:基础分泌餐时分泌生理性胰岛素分泌精蛋白结晶的门冬胰岛素速效胰岛素类似物与基础胰岛素统统提供生理性胰岛素替代方案速效门冬胰岛素预混胰岛素，如诺和锐30同时提供基础及餐后胰岛素水平双相门冬胰岛素 3055主要内容n胰岛素的一般知识n胰岛素应用的理念n胰岛素剂型介绍n治疗方案561型糖尿病胰岛素治疗n高度个体化n开始胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体
16、重)/天n每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制571型糖尿病胰岛素治疗注意:l1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品l2. 注意夜间低血糖，睡前加餐l3.注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药l4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量l5.感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量l6. 进食少，适当减少胰岛素量, 避免低血糖l7. 应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素581型糖尿病胰岛素治疗方案(1)基础餐前加強疗法,每日注射4次诺和灵R(瓶装,笔芯)诺和灵N(瓶装,笔芯)诺和灵R20-45%早餐前30分钟诺和灵R20-30%午餐前30分钟诺和灵R20-30%晚餐前30分钟诺和灵N20-30%睡前注射59预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵 50R每日注射两次1型糖尿病胰岛素治疗方案(2)诺和灵30R或50R(瓶装或笔芯)诺和灵 30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分诺和灵 30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分60三次注射法：R，R，R+ N早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜间RRR NPH61三次注射法：R，R，R，长效胰岛素类似物早餐午餐晚餐睡前
