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1、单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*1重复测量资料的多水平模型o南京医科大学 陈峰o2007.05.1620Multilevel Models for Repeated Measurement Data内容概要o重复测量数据的特点与结构o3个例子n平行组设计n交叉设计n非线性回归o实例分析o重复测量资料的相关结构重复测量设计o重复测量设计(repeated measurement design)o受试者内设计(within-subject design)o是指同一观察对象的某观察指标在相继的不同时间点上进行的多次观察。 重复测量资料的特点n在相继的不同时间点上进行的多次观察不是
2、随机确定的；n重复测量值之间是非独立的。 Other terms for repeated measures dataLongitudinal data, in growth studyRepeated measures data, in experimental studyPanel data, in social research两种设计o3个处理组：A、B、Co4个不同观察时间：1，2，3，412个试验单元T1T2T3T4AXXXXBXXXXCXXXX两种设计o3个处理组：A、B、Co4个不同观察时间：1，2，3，4完全随机区组设计n112个动物随机分配到12个试验单元T1T2T3T4A
3、81311B2479C126105重复测量n13个动物随机分配到3个组T1T2T3T4A1111B2222C3333重复测量的数据结构o个体：2水平o重复测量值：1水平 多中心临床试验中重复测量o中心(医院)：3水平o个体：2水平o重复测量值：1水平重复测量的数据结构(固定重复时间) t1t2t3t4t5t6ID1 ID2 ID3 ID4 重复测量的数据结构(不固定重复时间) ID1 t11 t12 t13 t14 t15 t16 ID2 t21 t22 t23 t24ID3 t31 t32 ID4 t41 t42 t43 t44 t45 t46 重复测量概念的推广o重复测量的概念不仅仅是时间
4、上(temporal)的，也可以推广到空间(spatial)。o例如：n同一母鼠所生的仔鼠；n同一家庭的不同成员；n同一患者的两个不同膝关节；n同一肿瘤患者的不同肿块；n同一条河流的不同采样点。重复测量实例1（平行组设计）o观察某溶栓药治疗20名急性脑梗死患者的疗效，采用双盲、随机、安慰剂平行对照，每组各10例。观察指标为神经系统体症评分(MDNS)。分别于疗前、疗后每周进行随访，共8周。o目的：试验组和对照组的MDNS是否不同？重复测量实例1：原始资料形式表1 20名急性脑梗死患者治疗不同时期神经系统体症总分id treatage观察时间(time)0123456781027107 106
5、106 108 108 112 112 112 1122021107 106 106 106 106 112 112 114 1163021100 100 100 106 109 108 114 116 1164036107 106 106 107 106 111 112 117 1095017110 111 112 112 113 113 113 116 116重复测量实例1：两组MDNS在时间上的趋势Time(Weeks)0123456788090100110120130140150 Time(Weeks)0123456788090100110120130140150重复测量实例2（交叉设
6、计）o研究国产罗格列酮(rosiglitazone maleate tablets)与进口罗格列酮的生物等效性(bioequivalence)，选择24名志愿者，进行44的交叉设计。试验安排用下列44的拉丁方：ADBCBACDCBDADCABnA：进口罗格列酮2mg片剂；nB：国产罗格列酮2mg片剂；nC：进口罗格列酮4mg片剂；nD ：D国产罗格列酮4mg片剂。重复测量实例2：原始资料形式ID顺序第一阶段第二阶段第三阶段第四阶段1DCAB 884.27 905.092330.771936.982CBDA 919.502201.98 855.891939.363ADBC1738.12 901.
7、701889.72 870.934BACD2000.292350.58 952.86 955.465CBDA 823.391864.97 710.061372.77国产罗格列酮与进口罗格列酮44交叉试验结果 重复测量实例3（单组设计，趋势分析）o某种属100只雌性大鼠从出生到第10周的体重(g)，试建立生长模型。重复测量实例3：原始资料形式idTime（day）04714212835497016.19.6132650799917620526.2111529527810318017436.37.71426457611816819346.3121428567512320520056.3111632
8、548711620120266.3101330517810919221976.4111732618811621222786.41115345484121209198100只雌性大鼠从出生到第10周的体重(g)Weight(g)Time(day)0 4 7 14 213549701000.0100.0200.0300.0100只雌性大鼠从出生到第10周的体重(g)变化趋势重复测量实例4（单组设计，趋势分析）o杨珉(1994)对成都市三个妇幼保健院出生的202 例新生儿的生长发育进行了为期24个月的随访(最长779天)，其中男婴112例，女婴90例。o重复测量的次数由8 到17 次不等，共2219
9、个测量数据。o测量的指标有体重(kg)，身长(cm)，头围(cm)，坐高(cm)，胸围(cm)等指标。 202婴儿从出生到24月的体重(kg)变化趋势图3 资料的分析o传统方法及其弊端n对平衡的重复测量资料，分别在各时间点上进行分析。孤立地看待各时点数据，增加I型误差。 n将各个体的几次不同观察值相加，得到该个体的一个综合值，再进行比较分析(aggregated analysis)。人为地减少误差，它忽略了对不同来源的变异的分析；未考虑观察值在时间上的变化规律，也未考虑其他协变量与时间的交互作用对结果的影响。损失了很多信息。n将n个患者的几次不同观察均作为因变量，时间以及其他变量作为自变量，样
10、本含量为 ，拟合线性(或广义线性)模型。将非独立数据当做独立数据看待，增加了power，增加假阳性。实例1分析：分析资料形式数据结构o水平2：个体o水平1：重复测量该研究要回答以下几个问题o平均来说，试验组和对照组的MDNS是否不同？个体间是否有差异？o试验组和对照组的MDNS随时间的变化趋势是否不同？这种趋势在个体间是否有差异？o年龄对结论是否有影响？传统线性模型与2水平模型传统模型与2水平模型的拟合结果传统模型与2水平模型的结果比较效应参数传统模型2水平模型固定效应0(常数项)108.856(1.082)108.856(1.699)2 (treat) 13.744(1.531) 13.74
11、4(2.402)随机效应2水平(ID)19.280(9.187)1水平(时点)105.437(11.114)86.157(9.633)-2LL1349.2791334.994考虑随时间的变化（两组斜率相同）考虑随时间的变化（不同组斜率不同）考虑年龄的影响考虑方差是否随时间而改变效应参数系数(估计误差)模型A模型B模型C模型D模型E 固定效应0(常数项)108.856(1.699)103.722(1.773)103.722(1.568)98.615(3.878) 98.029(3.444)2 (treat) 13.744(2.402)1.558(2.507)1.558(2.217) -0.325
12、(2.717) -0.541(2.351)1 (time)1.283(0.127)1.283(0.207)1.283(0.127)1.283(0.207)4 (time*treat)3.047(0.180)3.047(0.292)3.047(0.180)3.047(0.292)3 (age)0.216(0.148)0.241(0.132) 随机效应2水平(ID)19.280(9.187) 27.779(9.125) 21.792(7.781) 24.986(8.242) 18.217(6.652)0.171(0.731)0.274(0.674)0.304(0.136)0.304(0.136)1
13、水平(时点)86.157(9.633) 9.673(1.081)7.390(0.883)9.673(1.081)7.390(0.883)-2LL1334.994985.093963.517983.058960.46520名急性脑梗塞患者治疗不同时期神经系统体症总分的2水平模型 不同自变量取值组合时的预测值(未考虑2水平残差)不同自变量取值组合时的预测值(考虑2水平残差)o观察值随时间的改变而增加；o观察值随时间的改变幅度(斜率)在两个组间是不同的，处理组的斜率大；o2水平上 有统计学意义，说明个体的截距是有差异的；o2水平上 有统计学意义，说明个体的观察值随时间改变的幅度(斜率)也是有差异的。
14、例1资料分析结论重复测量实例2：分析资料形式数据结构o水平2：个体o水平1：重复测量主要问题o罗格列酮的生物等效性(bioequivalence)n国产2mg与进口2mg是否相同n国产4mg与进口4mg是否相同n国产4mg与2mg的差别与进口4mg与2mg的差别是否相同交叉设计的2水平模型例2交叉设计的2水平模型估计log(AUC)例2交叉设计的2水平模型估计log(tmax)交叉试验资料的2水平模型效应参数log(AUC)log(Cmax)系数(估计误差)系数(估计误差)固定效应0(常数项) 7.669(0.049) 5.896(0.040)1 (dose)-0.775(0.032) 0.7
15、54(0.030)2 (dome)-0.054(0.032)-0.067(0.030)3 (dose*dome) 0.033(0.046) 0.042(0.042)4 (sequence(2/1)-0.042(0.063) 0.075(0.051)5 (sequence(3/1)-0.075(0.063)-0.050(0.051)6 (sequence(4/1)-0.042(0.063) 0.058(0.051)随机效应2水平(个体)0.009(0.003)0.005(0.002)1水平(阶段)0.013(0.002)0.011(0.002)2LL-122.418-145.567例2分析结论o
16、国产罗格列酮与进口罗格列酮的生物等效性尚不成立，国产药物需要进一步改进工艺。 实例3数据格式主要问题o描述生长规律n平均值的增长规律n变异的变化规律2水平生长模型 其中，H0表示固定效应模型的阶数，H1表示随机效应的阶数。例如，H0=4，H1=2时： 必要的准备o每个time, time2, time3, time4必须中心化。否则，方差部分可能估计不出来。aver c4 b1 b2 b3calc c11=c4-b2单水平模型2水平模型(简单方差)2水平模型(方差与时间有关)31.01+2*1.15*(time-tbar)+0.041*(time-tbar)22水平模型(复杂方差)效应参数系数(估计误差)H0=4，H1=4H0=4，H1=2固定效应0(常数项)87.1294(0.5981)87.1512(0.5927)1 (time)0.9601(0.1155)1.0258(0.1391)2 (time2)0.0518(0.0068)0.0475(0.0086)3 (time3)0.0010(0.0001)0.0011(0.0002)4 (time4)-0.0000(0.0000)-0
