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1、immunodeficiency disease，IDD免疫缺陷病一、概述二、原发性免疫缺陷病三、继发性免疫缺陷病* 免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD） 免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。* 分类： IDD按其发病原因可分为：原发和继发性免疫缺陷病按累及的免疫成分可分为：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。* 免疫缺陷病的共同特点： 对各种感染的易感性增加；恶性肿瘤的发病率增高；伴发自身免疫性疾病。一、概 述 *原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease
2、，PIDD） 是由于免疫系统先天性（多为遗传性）发育缺陷而导致免疫功能不全。可分为特异性免疫缺陷（T、B细胞和联合缺陷）和非特异性补体免疫缺陷（补体与吞噬细胞缺陷）。 * 发生率：免疫球蛋白生成缺陷（）； 细胞免疫缺陷（）； 联合免疫缺陷（）； 吞噬细胞功能缺陷（）。二、 原发性免疫缺陷病（一）原发性B细胞缺陷（二）原发性T细胞缺陷（三）联合免疫缺陷（四）补体系统缺陷（五）吞噬细胞缺陷 （一）原发性B细胞缺陷1. 性联无丙种球蛋白血症 性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）首先由Bruton报道，故又称Bruton病。 * X连锁隐性遗传，女性为
3、携带者，男性发病； * X染色体上的Bruton酪氨酸激酶基因缺失或突变 * B细胞发育停滞于前B细胞阶段 *血清中各类Ig 水平明显降低或缺失（IgG2g/L） *反复化脓性细菌感染 * 选择性IgA缺陷是最常见的一种选择性Ig缺陷，常染色体显性或隐性遗传 * 血清IgA50mg/L，分泌型IgA极低，IgG、IgM水平正常或略高 * 临床症状不明显，或仅有轻度感染，可伴自身因免疫或超敏反应（ IgA缺乏，黏膜免疫功能低下） * 缺陷基因不清2. 选择性IgA缺陷 *性联高IgM综合征（X-linked hyperimmunoglobulin M syndrome， HIM）患者多为男性 *
4、 血清IgM增高或正常，但对TD-Ag 仅有弱的IgM应答，IgG、IgA、IgE均明显降低或缺乏，IgD正常或增高 * 反复胞外细菌感染和某些机会感染（卡氏肺孢子虫） * X染色体上CD40L基因突变T细胞与B细胞协同作用受阻。 Ig类别转换障碍3性联高IgM综合征4、普通变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency）为IgA和IgG缺陷。最常见的产生症状的PIDD。患者反复出现化脓性细菌感染。严重腹泻；恶性贫血等。（二）原发性T细胞缺陷 孕娠早期第III、IV咽囊神经嵴发育障碍，胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不全。1DiGeorge综合征（先天
5、性胸腺发育不全）2T细胞信号转导的缺陷 * CD3链缺陷导致T细胞应答缺陷；CD3链缺失引起T细胞活化缺陷* ZAP-70缺陷患者CD4+细胞数量正常而CD8+细胞缺失。 * 胸腺上皮细胞发育不全，T细胞发育障碍，细胞免疫和T细胞依赖的抗体产生缺陷 * 易发生胞内寄生菌、病毒和真菌感染 * 胚胎胸腺移植治疗该病有效（三） 联合免疫缺陷 重症联合免疫缺陷（SCID）有性联隐性遗传和常染色体隐性遗传。（1）性联重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID） 1）为性染色体遗传缺陷，约占SCID的50% 2）患儿外周血T细胞和NK细胞数量减少；B细胞数量正常但缺乏功能，血清Ig水平低下。 3）发病
6、机制是：IL-2受体链基因突变（2）腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷病1重症联合免疫缺陷病 ADA或PNP缺陷核苷酸代谢产物dATP或dGTP蓄积 早期T细胞和B细胞发育停滞于pro-T/pro-B阶段 T细胞和B细胞缺陷。（3）MHC-I类分子/MHC-II类分子缺陷的SCID * MHC-II类缺陷CD4+T细胞发育障碍 抗原提呈功能受限B细胞功能缺陷 * MHC-I类缺陷CD8+T细胞功能缺陷2. 毛细血管扩张性共济失调综合征 （ATS，常隐）3. 伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病 (Wiskott-Aldrich综合征，性隐)（四）补体系统缺陷1、补体固有成分缺陷 抗感
7、染能力低下 易发化脓菌感染2、补体调节分子缺陷（C1INH缺陷） C2裂解失控，C2a蓄积 血管通透性增高 皮肤粘膜水肿3、补体受体缺陷（DAF受体缺陷） 红细胞缺乏DAF受体 对补体介导的溶解作用敏感 阵发性夜间血红蛋白尿（五）吞噬细胞缺陷1、粒细胞减少症和粒细胞缺乏症 * 粒细胞减少症：外周血嗜中性粒细胞1500/mm2 粒细胞缺乏症：外周血嗜中性粒细胞几乎缺如 * 病因：髓样干细胞分化障碍 * 临床表现：严重咽炎，多死于败血症或脑膜炎2、吞噬细胞功能缺陷 * 趋化功能缺陷（懒白细胞综合征） * 粘附功能缺陷（ 白细胞粘附缺陷，LAD） * 杀菌功能缺陷（慢性肉芽肿病和Chediak-Hi
8、gashi综合征） 例： 慢性肉芽肿病，CGD 编码还原型辅酶（NADPH）氧化酶系统的基因缺陷 吞噬细胞缺乏NADPH氧化酶 杀菌作用受阻 抗原持续存在 CD4+T细胞介导的DTH 形成肉芽肿 许多因素可以影响细胞免疫和体液免疫，导致免疫功能低下。常见的引起继发性免疫缺陷的因素包括：营养不良；感染；药物；肿瘤等。三、继发性免疫缺陷病l 继发于某些疾病的免疫缺陷病l 感染性疾病l 非感染性疾病l 医源性免疫缺陷病1、感染导致的免疫缺陷病（一）继发于某些疾病的免疫缺陷病2、非感染疾病导致的免疫缺陷（1）恶性肿瘤（2）营养障碍性疾病（二）医源性免疫缺陷1、免疫抑制药物的应用（1）化学药物（2）生物
9、类免疫抑制剂2、放射性损伤继发性免疫缺陷综合征（AIDS）* 发生在其他疾病基础上或某些理化因素、生物因素所致的免疫功能障碍，如照射、化疗、某些病原微生物及寄生虫感染、免疫系统恶性增生等。* 获得性免疫缺陷综合征(AIDS)：是由HIV引起的免疫缺陷病，病人以CD4+细胞减少为主要特征，同时伴有反复机会感染、恶性肿瘤以及中枢神经系统退化。概 述(一) 传染原AIDS患者；HIV感染者；(二) 传播途径*性传播:同性恋传播多，约60% 70%；异性转播较少，约20%；*注射途径：静脉吸毒约20%、输血、血液制品3%；*母婴垂直传播；*其他：如器官移植、人工受精、医护等； (三) AIDS的发病机
10、理及免疫性 1. HIV易感细胞： * 主要是CD4+细胞，如 CD4+T细胞、单核巨噬细胞、HIV在细胞内增殖，引起这些细胞病变或死亡，造成以CD4+T细胞缺损为中心的严重免疫缺陷。 * DC、神经胶质细胞以及神经元细胞等可少量表达CD4,亦可被HIV侵犯，并在细胞中轻度增殖，常造成相应系统感染致病；2. HIV感染细胞机制 * CD4分子是HIV的主要受体，HIVgp120羧基端与CD4+细胞表面CD4分子的V1区高亲和力结合； * 辅助受体的作用：融合因子(LESTR/CC-CKR)； * 亲T细胞HIV 株进入靶细胞的辅助受体是LESTR,亲MHIV株的辅助分子是CC-CKR-5或CC
11、-CKR-4,均属7tm受体家族。辅助受体与CD4 共同在HIV感染的不同阶段起着重要作用。 * 融合受体与HIV感染CD4-细胞有关； *FcR和补体受体的作用；3. AIDS时CD4+细胞减少的机制 (1)HIV及其胞膜蛋白的直接致病作用 破坏靶细胞； *大量病毒芽生破坏细胞膜细胞溶解； *感染细胞内非整合性病毒DNA、mRNA和病毒核心抗原干扰细胞功能； *感染细胞表达的gp120与未感染细胞CD4分子结合细胞融合，形成合胞体多核巨细胞细胞膜通透性改变、细胞代谢异常细胞死亡； *病毒复制加速宿主淋巴样组织破坏HIV释放和外周血感染AIDS;(2)对HIV感染细胞的特异性胞毒作用* CTL
12、的胞毒效应：CD8+CTL; CD4+CTL; 可通过旁观效应杀伤未感染的细胞；* ADCC及CDC效应杀伤HIV感染的靶细胞： CD4+T细胞吸附gp120+抗gp120抗体/补体 CD4+细胞溶解。 (3)HIV诱导细胞凋亡* gp120或gp120-抗gp120抗体复合物使CD4分子交联激活钙通道胞内Ca+细胞凋亡；* gp120与未感染HIV的T细胞表面CD4分子交联旁邻CD4+ T细胞凋亡；* HIVgp160与CD4交联fas表达靶细胞凋亡；* tat蛋白诱导HIV感染细胞对Fas介导凋亡敏感性； * HIV感染增加内源性细胞因子(TH2)分泌活化的TH细胞凋亡；* II型细胞因子
13、(IL-4, IL-10)促进CD8+细胞凋亡。* HIVgp120及gp41蛋白结构与MHC-II类分子有同源性，抗gp120及gp41抗体与MHC-II类分子有交叉反应性；* HIVgp120与IL-2具有同源性，产生交叉反应抗体；* CD4+细胞表面有gp120抗原性改变自身免疫。5. gp120干扰T细胞的抗原识别与激活* 干扰CD4分子与MHC-II类分子的结合。4. 自身免疫机制 6. HIV超抗原作用激活多克隆T、B细胞* 过度激活CD4+T细胞细胞无反应性或死亡；* 激活多克隆B细胞B细胞功能紊乱，体液免疫功能7. HIV对其他免疫细胞的损伤 HIV可感染单核巨噬细胞，可损伤其
14、杀伤、粘附、趋化及其抗原提呈能力。8. HIV感染的自限性 * CD4分子的下降阻止超感染； * CD4分子的负表达阻止CD4与gp120交联防止凋亡的发生； * CD8+细胞分泌HIV抑制因子抑制HIV吸附及穿入细胞。 潜伏期长，病程发展缓慢，临床表现复杂与多样性。 1. 急性感染 一过性传染性单核细胞增多症、症状起病急、非特异性症状。2.无症状性感染 持续210年，血中Ab+, 无任何症状。3. 持续性全身淋巴结肿大综合征 直径1cm+，持续3个月，无其他原因。4. AIDS相关综合征* 具有非特异性症状，淋巴结肿大，持续一月以上的不规则发热、盗汗，体重下降达10%，腹泻、肝脾肿大等；*
15、以上症状+神经系统症状。(四) HIV感染的临床表现5. AIDS* 病人主要表现为细胞免疫功能明显低下，淋巴细胞减少；* CD4/CD8比值倒值，迟发型超敏反应减弱或消失；AIDS典型的临床表现为机会性感染、肿瘤和神经系统异常；1）机会性感染*病毒：CMV、EBV、HBV、HSV；*真菌：白色念珠菌、隐球菌；*原虫：卡氏肺囊虫、弓形虫；*细菌：乌胞内分支杆菌；2）恶性肿瘤Kaposi肉瘤、Sarcoma, 淋巴瘤等。(五) 实验室检查 1. 查抗体； 2. 查病毒：培养分离； 测RTE及病毒Ag； 病毒核酸。 3. 查细胞免疫功能：CD4/CD8比值(六) AIDS的防治1. 加强AIDS的
16、卫生防疫管理 * 切断传播途径； * 加强卫生宣教； * 建全监测系统； * 严格边境检疫； * 血液制品检测； * 解除歧视。 2. 特异性预防疫苗的研制* 基因工程亚单位疫苗：gp120, gp160, gp41的克隆、表达与效果考核；* 合成寡肽疫苗，如gp41；* 重组病毒载体疫苗；* 存在最大问题是HIV胞膜蛋白的变异,特别是gp120； 3. 抗HIV的药物治疗* HIV RTE抑制剂： 高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)。* 阻断或抑制HIV对细胞内成分的利用；* 2-3双脱氧核苷酸类似物、叠氮脱氧胸苷(AZT)及双脱氧肌苷等药物能干扰病毒DNA的合成，抑制HIV在体内增殖； * 可溶性CD4分子可结合病毒阻止其对细胞的感染；* 可溶性CD4与细菌毒素的结合物可选择性地杀伤有gp120表达的细胞；* 抑制HIV调节基因tat的反式激活功能的化合物，可阻止病毒的复制。4. 基因工程生物制剂Figure 19-2 Mapping of X-linked immunodeficiency diseases Many immunodeficiency diseases are
