11非营养物质代谢p教学材料

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1、目录生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学目录第十一章 非营养物质代谢Metabolism of the Nonnutritive Substance目录第一节生物转化作用 Biotransformation目录目录生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。目录生物转化的意义对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。 肝的生物转化作用解毒作用（detoxification） 二、肝的生物转化作用不等于解毒作用目录三

2、、肝的生物转化作用包括两相反应v概 述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。目录 酶 类类 辅辅酶或结结合物 细细胞内定位 第一相反应应 氧化酶类类 单单加氧酶系 NADPH+H+、O2、细细胞色素P450 内质质网 胺氧化酶 黄素辅辅酶 线线粒体 脱氢氢酶类类 NAD+ 胞液或线线粒体 还还原酶类类 硝基还还原酶 NADH+H+或NADPH+H+ 内质质网 偶氮还还原酶 NADH+H+或NADPH+H+ 内质质网 水解酶类类 胞液或

3、内质质网 第二相反应应 葡糖醛醛酸基转转移酶 活性葡糖醛醛酸（UDPGA） 内质质网 硫酸基转转移酶 活性硫酸（PAPS） 胞液 谷胱甘肽肽S-转转移酶 谷胱甘肽肽（GSH） 胞液与内质质网 乙酰酰基转转移酶 乙酰酰CoA 胞液 酰酰基转转移酶 甘氨酸 线线粒体 甲基转转移酶 S-腺苷甲硫氨酸 （SAM） 胞液与内质质网参与肝生物转化作用的酶类 目录（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应n存在部位：微粒体内(滑面内质网)n组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶n 催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O1. 加单氧酶是氧

4、化非营养物质最重要的酶目录能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。n基本特点：目录目录n 产物：羟化物或环氧化物n 举例：苯胺对氨基苯酚目录多环芳烃的生物转化过程目录 迄今已鉴定出30余种人类编码CYP的基因。 按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞P450分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。 在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可进一步分为A、B、C等亚族。 对异生素进行生物转化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2

5、E1的含量最多。 目录黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变。 黄曲霉素B12,3-环环氧黄曲霉素DNA-鸟鸟嘌呤环曲霉素与DNA的 结合产物目录2. 单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类n 存在部位：线粒体内n 催化的反应：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)胺类物质相应的醛目录目 录3,4,5-三甲氧基苯乙酸 麦斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛目录3. 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸n 存在部位：胞液中n 催化的反应： CH

6、3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+目录ADH是乙醇代谢的关键酶。ALDH2活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。 长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol

7、oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时消耗ADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。 目录ADH与MEOS之间的比较ADHMEOS肝细胞内定位胞液微粒体底物与辅酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2对乙醇的 Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用无有与乙醇氧化相关的能量变化 氧化磷酸化释能耗能目录（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶硝基还原酶(nitroreductase) :硝基苯亚硝基苯氨基苯羟氨苯还原产物：相应胺类目录偶氮还原酶(azoreductase) :甲基红邻氨基苯

8、甲酸N-二甲基氨基苯胺目录（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶n 存在部位：肝细胞内质网和胞液中n 催化的反应酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。 环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇 。目录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH 苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异烟肼异烟酸肼苯并芘苯并芘-7,8-二醇DHE

9、P-BP目录n结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。n结合剂：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。 （四）结合反应是生物转化的第二相反应目录1. 葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供体。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶目录 催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)举例：+ UDPGA苯酚+ UDP苯葡糖醛酸苷目录vUDPGA作为葡糖醛酸的活性供体，在肝微粒体的UDP-葡糖醛酸基转移酶 （UDP-glucuronyl t

10、ransferases, UGT）催化下，可将具有多个羟基和可解离羧基的葡糖醛酸基转移到醇、酚、胺、羧酸类化合物的羟基、氨基及羧基上形成相应的-D葡糖醛酸苷，使其极性增加易排出体外。v据研究，有数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖醛酸结合, 如胆红素、类固醇激素、吗啡和苯巴比妥类药物等均可在肝与葡糖醛酸结合进行生物转化，进而排出体外。目录雌酮2. 硫酸结合也是常见的结合反应n硫酸供体: 3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸( PAPS)n催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯X-OH + PAPS X-OSO3H + PAP目录 3. 乙酰化是某些含

11、胺非营养物质的重要转化反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A磺胺N-乙酰磺胺目录4. 谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要 防御反应黄曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽结合产物环氧化物 催化这类反应的酶称为谷胱甘肽S转移酶（glutathione S-transferase, GST）。目录5. 甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)烟酰胺N-甲基烟酰胺目录儿茶酚O-甲基儿茶酚目录6.甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸目录四、生物转化作用受许多因素的影响年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转

12、化反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用; 遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。 （一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响目录（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化。由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化，因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。 此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。目录第二节胆汁与胆汁酸

13、的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids目录胆汁的成分：胆汁酸盐（bile salts）、无机盐、粘蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类一、胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐胆道系统肝胆汁（hepatic bile）肝细胞分泌胆囊胆汁（gallbladder bile）肝胆汁经胆囊浓缩目录肝胆汁胆囊胆汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固体成分341420无机盐盐0.20.90.51.1粘蛋白0.10.914胆汁酸盐盐0.521.510胆色素0.050.170.21.5总总脂类类0.10.51.84.7胆固醇0.

14、050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5 两种胆汁的百分组成和部分性质 目录胆汁酸(bile acids)的概念： 胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。 按结构分: 游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸(conjugated bile acid)二、胆汁酸有游离型、结合型及 初级、次级之分目录游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸目录结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH目录 按来源分：初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆

15、汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸： 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸： 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。目录7-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸目录7-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸目录三、胆汁酸的主要生理功能（一）促进脂类物质的消化与吸收 胆汁酸分子内部既含有亲水性的羟基和羧基，又含有疏水性的烃核和甲基，而且羟基和羧基的空间配位又全是型，位于分子的同一侧构成亲水面，而分子的另一侧构成疏水面，所以胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧面。这种结构特

16、点赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂，能够降低油/水两相之间的界面张力，使脂类在水中乳化成细小微团，增加了脂肪酶的附着面积，有利于脂肪的消化。脂类的消化产物又与胆汁酸盐结合，并汇入磷脂等形成混合微团，利于通过小肠黏膜的表面水层，促进脂类物质的吸收。 目录n促进脂类的消化与吸收（最重要功能）疏水侧甘氨胆酸的立体构型亲水侧目录胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101。n胆汁酸还有许多其他生理作用 （二） 维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出 目录四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 关键酶：胆固醇7-羟化酶目录胆固醇(27C)7-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7-羟化酶 过程：复杂目录 （二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成熊脱氧酸脱氧胆酸石胆酸胆酸 脱7-羟基 鹅脱氧胆酸 脱7-羟基 鹅脱氧胆酸 脱7-羟基转变为7-羟基 目录（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁 酸库存循环利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内