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1、安达唐达格列净片说明书【药品名称】通用名称：达格列净片英文名称:FORXIGA （Dapagliflozin Tablets）商品名称：安达唐【成份】活性成份：达格列净。化学名称：（1 S）-1,5-gf-1-C-4-3-（4-ZL氧苯基）甲基苯基D葡萄糖醇，与（2 S）-1,2-丙二醇的水合物（1:1:1）。分子式：C21H25C1O6 C3H8O2 *H20分子量：502.98； 408.87（达格列净）辅料：微晶纤维素，无水乳糖，交联聚维酮，二氧化硅，硬脂酸镁，黄色欧巴代II。【适应症】1、用于2型糖尿病成人患者：单药治疗可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。联合治疗当单独使用
2、盐酸二甲双弧血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双弧联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时，可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。2、用于心力衰竭成人患者：用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者（NYHAII-IV级），降低心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。3、重要的使用限制本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。【用法用量】开始本品治疗前在开始本品治疗前应评估肾功能，之后在有临床指征时进行评估（参见注意事项）。对于血容量不足的患者，应在开始本品治疗前纠正血容量不足状况（参见注意事项和老年用药）。2型糖尿病推荐起始剂
3、量为5 mg,每日一次，晨服，不受进食限制。对于需加强血糖控制且耐受5 mg每日一次的患者，剂量可增加至10 mg每日一次。心力衰竭本品推荐剂量为10 mg, 口服，每日一次。肾功能不全患者表1:达格列净的患者给药建议（基于肾功能）eGFR:肾小球滤过率预估值；CKD-EPI:慢性肾病流行病学合作组方程；T2DM： 2型糖尿病；hHF：心力衰竭住院治疗；HFrEF：射血分数降低的心力衰竭；CV：心血管；ESRD：终末 期肾脏疾病。肝功能受损患者对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，所以应单独评估该人群使用本品的获益风险（参见
4、药代动力学）。【禁忌】对本品有严重超敏反应史者禁用，如过敏反应或血管性水肿（参见不良反应）。若使用本品目的为控制血糖，应禁用于不伴有己确诊CVD或多种CV风险因素的重度肾功能不全的患者（eGFR低于30mL/min/1.73m2）（参见注意事项、特殊人群用药）。透析患者禁用（参见药代动力学中的特殊人群用药）。【注意事项】血容量不足本品可能导致血容量不足。采用本品开始治疗后会发生症状性低血压或急性一过性肌酎变化。在接受SGLT2抑制剂（包括安达唐）的2型糖尿病患者中，已有上市后急性肾损伤的报告，其中一些患者需要住院治疗和透析。肾功能受损患者（eGFR低于60mL/min/1.73 m2）、老年患
5、者或正在服用髓祥利尿剂的患者血容量不足和低血压风险可能增加。具有以上一种或多种特征的患者在开始本品治疗前，应评估血容量状态和肾功能，并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压的体征和症状以及肾功能。糖尿病患者的酮症酸中毒已识别到接受钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（包括达格列净）的1型和2型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告,酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病，需要紧急住院治疗。使用达格列净的患者中有报告出现致死性酮症酸中毒病例。达格列净不适用于治疗1型糖尿病患者（参见适应症）。对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即
6、便血糖水平低于250 mg/dL,也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。如疑似酮症酸中毒，则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，因为血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平（通常低于250 mg/dL）,因此无法马上识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已识别出胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病（例如1型糖尿病，
7、胰腺炎或胰腺手术病史）以及酗酒等酮症酸中毒诱因。在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。对于接受达格列净治疗的患者，在己知可能导致酮症酸中毒的临床状况（例如因急症或手术延长禁食）下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。重新开始本品治疗前确保去除酮症酸中毒的风险因素。告知患者酮症酸中毒的症状和体征，指导患者在出现此类症状和体征的情况下停用本品并立刻就医。肾损害患者用药不建议eGFR小于45 mL/min/1.73m2的无己确诊CV疾病或CV风险因素的患者使用本品控制血糖（参见用法用量），并且重度肾损害（eGFR小
8、于30 mL/min/1,73m2）患者禁用（参见禁忌）。在两项纳入中度肾损害患者（分别为eGFR范围为45至小于60 mL/min/1.73m2（参见临床试验），和eGFR范围为30至小于60 mL/min/1.73 m2）的研究中评价达格列净。达格列净在eGFR范围为45至小于60 mL/min/1.73 m2患者中的安全性特征与2型糖尿病患者的一般人群类似。与安慰剂组治疗患者相比，达格列净组患者eGFR降低，但在中止治疗后eGFR通常返回至基线水平。在本研究中，在对于eGFR范围为30至小于60 mL / min /1.73 m2患者的研究中发现，达格列净组有13例患者发生骨折，安慰剂组
9、无骨折发生（参见不良反应）。在DAPA-HF研究（包括eGFR等于或大于30 mL/min/1,73m2的患者）（见临床 研究）中,1926（41%）例患者的eGFR小于60 mL/min/1,73m2, 719 （15%）例患者的eGFR小于45 mL/min/1 .73m2。与肾功能正常的患者相比，这些患者在安全性或有效性方面总体上不存在差异。eGFR为30 mL/min/1.73 m2或更高的HFrEF患者不建议调整剂量。尿脓毒症和肾盂肾炎已有在接受SGLT2抑制剂（包括达格列净）治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿
10、路感染的风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理（参见不良反应）。与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用可能增加低血糖的风险（参见不良反应）。因此，与达格列净合用时，应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）在接受SGLT2抑制剂（包括本品）的糖尿病患者中上市后监测发现会阴坏死性筋膜炎的报告，该疾病是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预治疗。据报道，女性和男性均有病例出现。严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。本品治疗的患者在生殖器或会阴部
11、出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，伴有发烧或不适，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。如果怀疑，要立即起用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创术。停用本品，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法进行血糖控制。生殖器真菌感染达格列净会增加生殖器真菌感染风险，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染（参见不良反应），所以应监测并给予相应治疗。下肢截肢在使用另一种SGLT2抑制剂进行的长期临床研究中观察到下肢截肢（主要是脚趾）的病例增加。目前尚不清楚这是否构成SGLT2抑制剂这一类药物的类效应。但同所有糖尿病患者一样，建议患者进行常规预防性足部护理是非常重要的。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠风险总结在妊娠中期和
12、晚期不推荐使用本品。孕妇使用本品的数据有限，不足以确定药物相关的重大出生缺陷或流产风险。妊娠期糖尿病控制不佳可导致孕妇和胎儿风险（参见临床考虑）。在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7%的孕妇中，重大先天缺陷的背景风险预估为6%-10%,在HbA1c大于10%的孕妇中，该风险高达20%至25%o在以上人群中，没有流产的背景风险预估数据。临床考虑疾病相关的孕妇和/或胎儿风险妊娠期糖尿病控制不佳会增加孕妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自发性流产、早产和分娩并发症的风险。控制不佳的糖尿病增加胎儿重大先天缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。哺乳风险总结尚不清楚达格列净是否会分泌至人乳汁中，也不清楚达格
13、列净对哺乳婴儿和泌乳量的影响。人肾成熟发生在妊娠期和出生后前2年，此阶段会发生哺乳暴露，所以有发生肾脏不良结果的风险。达格列净对哺乳婴儿可产生潜在严重不良反应，建议在哺乳期间不得使用本品。【临床试验】达格列净在2型糖尿病患者中开展了单药治疗、与二甲双弧及胰岛素联合治疗的试验，也在中度肾功能不全的2型糖尿病患者中进行了达格列净的研究。在HFrEF人群中开展了 DAPA-HF研究。药效学健康受试者和2型糖尿病患者服用达格列净后，观察发现尿液中葡萄糖排出量增加（见下图）。2型糖尿病患者每天服用5或10mg达格列净连服12周后，第12周发现尿液中葡萄糖排泄量约达70克/天。达格列净日剂量20 mg下观
14、察到相似的最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也导致尿量增加(参见不良反应)。2型糖尿病单药治疗在全球开展的达格列净单药治疗临床研究中，共840例控制不良的2型糖尿病初治患者参加了这2项安慰剂对照研究，以评价达格列净单药治疗的安全性和疗效。在一项单药治疗研究中，共558例糖尿病未完全控制的初治患者参加为期24周研究。在2周饮食与锻炼的安慰剂导入期结束后，485例HbA1c7%且10%的患者随机接受达格列净5 mg或达格列净10 mg,每日一次，早上服用(QAM,主队列域晚上服用(QPM),或安慰剂治疗。第24周，与安慰剂组相比，达格列净10mgQAM治疗组的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到显著改善
15、.a LOCF：末次观察(挽救受试者于挽救前)结转法b在短期双盲研究期间，至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者c校正基线值的最小二乘法均数*与安慰剂比p值 0.0001因为对次要终点进行了序贯检验分析，未评估统计学意义在亚洲也进行了单药治疗3期临床研究，研究设计与全球开展的单药治疗相似。共计393例受试者随机接受治疗，其中326例为中国患者。在亚洲患者中，与对照组相比，达格列净5 mg/天和10mg/天治疗24周后的HbA1c、血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。达格列净5 mg和10mg治疗组第24周HbA1c自基线平 均变化校正值(LOCF)分别为-1.04%和-1.11%,相比之下，安慰剂治疗组为0.29%(表6)o在中国队列中，与对照组相比，达格列净5 mg/天和10 mg/天治疗24周后的HbA1c和FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。达格列净5 mg和10 mg治疗组第24周HbA1c自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.06%和-1.16%,相比之下，安慰剂治疗组为-
