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1、新原料药和制剂的稳定性试验1 介绍 Q1A(R2)1.1 指导原则的目的v下述的指导原则是ICH Q I A 指导原则的修订版，它规定了在欧盟 日本和美国三个地区注册申请新原料药或制剂所需的一整套稳定性资料的要求，它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。v本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料要求，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足够的科学依据是，也可使用其他方法。1.2 指导原则的范围v本指导原则主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请 变更申请及临床试验申请。v对于特殊剂型，对在其建议
2、的包装容器中进行取样及试验的特定要求不包括在本指导原则中。v生物工程/生物制品的新制剂的指导原则，分别见ICH Q1C和Q5C。1.3 一般原则v稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光灯条件影响下，其质量随时间变化的情况，并由此建立原料药的再试验或制剂的货架寿命期及推荐的贮存条件。v本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件来选择试验条件的。世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得，世界可分成IIV四个气候带。本指导原则仅阐述气候带I和II。已经建立了这样一个原则，即对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它与本指导原则保持一致，而且其标签符合国家/地区的
3、规定，则该资料可被其他两方接受。2 指导原则2.1 原料药2.1.1 总则v原料药稳定性资料是系统性的稳定性评价的一个组成部分。2.1.2 强制破环试验v原料药的强制破坏试验有助于确定可能的降解产物，而这降解产物又可帮助了解降解途径和子内在的稳定性，并论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。强制破环试验的类型将取决于各种原料药的性质及其所包含的制剂类型。v强制破环试验通常仅需对一批原料药进行试验，它包括温度(高于加速试验温度10，如50、60等)、湿度（如RH75 或更大）、氧化、光解对原料药的影响；该试验也应评估原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽的pH值范围内对水解的敏感程度。光稳定性试
4、验是强制破环试验的一部分，关于它的标准条件在ICH Q 1 B中讲述。v在强制破环试验条件下检查降解产物，对于了解降解途径和建立并论证所使用的分析方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不必在专门检查v这些研究的结果应整理成文并报告给管理部门。2.1.3 批的选择v进行正式的稳定性研究，应提供至少三批申报批次原料药的稳定性资料，申报批次应是中试规模的生产的批次，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用于正式稳定性研究的个批次的总体质量应能代表规模生产时的质量v还可提供其他支持性的资料。 2.1.4 包装容器v进行稳定性研究的原料药应放置在与所建
5、议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。2.1.5 规范v规范就是一系列的试验、分析方法和建议的认可标准，在ICH的Q6A和Q6B中阐述。此外，原料药降解产物的规范在Q3A中阐述。v稳定性研究应检验那些在贮藏期间易变化的、可能影响其质量、安全性和/或有效性的项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性。应采用经论证能指示稳定性的分析法法。稳定性研究是否需重复程度取决于论证研究的结果。2.1.6 试验频率v对于长期试验，试验的频率应足以确定原料药的稳定性状况。对建议的再试验期至少为12个月的原料药，在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建
6、议的再试验期。v在加速在放置条件下为期6个月的研究中，至少进行包括初次和末次的3个时间点（如0、3、6月）的试验。根据研究开发的经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第四个时间点。v当加速试验结果发生了显著变化，则应进行中间放置条件试验。建议进行为期12个月的研究，其中至少包括初次和末次的四个时间点（如0、6、9、12个月）的试验。2.1.7 放置条件v一般，原料药应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进行评价，以检验其热稳定性，必要时也检验其对湿度的敏感性。选择放置条件和研究时间的长短要充分考虑到的贮藏、运输及其使用的整个过程。v申报时
7、的长期试验应至少包括三批申报批次的至少12个月的试验，并应继续考察足够的时间以涵盖建议的再试验日期。当管理当局要求时，在注册申请评价期间积累的其他资料也应呈报。从加速试验和必要时进行的中间试验放置条件下得到的数据可用于评价短期偏离标签上所建议的贮藏条件的影响（如在运输途中可能发生的情况）。v原料药长期试验、加速试验及必要时的中间试验放置条件在下节中详细列出，出另有规定外，原料药应采用一般情况的放置条件，经说明，也可使用其他放置条件。2.1.7.1 一般情况研究 放置条件 申报数据涵盖的最少时间周期长期试验 252/60 RH5 RH或302/65 RH5 RH 12个月 中期试验302/65R
8、H5 RH 6个月 加速试验 402/75RH5 RH 6个月 注意v长期试验在252/60 RH5 RH还是在302/65 RH5 RH条件下进行，由申请者决定v 如果把302/65RH5 RH作为长期试验条件，则无中间试验条件。v 如果在252/60 RH5 RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下的6个月期间的任何时间点发生显著变化，则增加中间放置条件下的试验，并对照显著变化的标准进行评价。除非另有规定，中间试验应包括所有试验项目。初次申报应包括在中间试验条件下的12个月研究中的是少6个月的数据。v原料药显著变化即指不符合规定。2.1.7.2 拟冷藏的原料药研究 放置条件 申报数据涵盖
9、的最少时间周期 长期试验 53 12个月 加速试验 252/60 RH5 RH 6个月 注意v除一下情况外，应根据本指导原则评价冷藏条件下的稳定性试验数据。v在加速试验条件下，如果在前3个月到6个月之间出现了显著变化，则应根据在长期试验条件下实际时间的数据来确定建议的再试验日期。v在加速试验条件下，如果在前3个月产生显著变化，则应讨论短期偏离标签上贮藏条件（如在运输途中或搬运中）对药物的影响。必要时，可对一批原料药进行少至3个月但取样更频繁的测试来论证。如果前3个月已产生显著变化，就不必再继续进行6个月的试验了。2.1.7.3 拟冷冻贮藏的原料药研究 放置条件 申报数据涵盖的最少时间周期 长期
10、试验 -205 12个月 v对于拟冷冻存储的原料药，应根据在长期试验放置条件下实际时间的数据来确定再试验期。虽然没有加速试验放置条件，但应取一批样品，在略高的温度（如：53或252）下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签上的所建议的贮藏条件（图在运输或搬运时）对药物的影响。2.1.7.4 拟在-20一下贮藏的原料药v应酌情处理。2.1.8 稳定性承诺v当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的再试验日期时，应承诺在批准后继续进行稳定性研究，以建立确切的再试验日期。v当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的再试验日期，则认为不需进行批准后的承诺。否则，有下列情况之一的也
11、应承诺：v1. 如果递交资料包含了只好三批生产批次的稳定性研究数据但未至再试验期，应承诺继续这些研究直到建议的再试验日期。v2. 如果递交资料包含的生产批次的稳定性研究数据少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的再试验日期，并补充生产规模的批次至少到三批，进行直到所建议的再试验期的长期稳定性研究。v3. 如果递交的资料不包含生产批次稳定性研究数据，则应承诺用生产规模生产的的前三批进行长期稳定性研究，直到所建议的再试验日期。v除非另有充分的科学依据，用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究初始批次的方案相同。2.1.9 评价v任何评价不仅应考虑含量测定，还应考虑降解产物的量和其他
12、有关的属性。2.1.10 说明书/标签v应按照相应的国家/地区的要求，在标签上说明贮藏条件。该说明应建立在原料药稳定性评价的基础上。必要时，应由特殊说明，尤其是对不能冷冻的原料药。应避免使用如环境条件或室温这一类术语。v从稳定性资料中可得出再试验日期，如必要，应在容器的标签上注明再试验日期。2.2制剂2.2.1 总则 v制剂正式稳定性研究的设计应根据对原料药的性质和特点的了解，原料药的稳定性试验和从临床处方研究中获得的结果而定。应说明在贮藏时可能产生的变化和在正式稳定性试验中试验项目的选择原则。2.2.2 光稳定性试验v如必要，至少应用一批申报批次进行光稳定性试验，其标准条件在ICH Q18项
13、下有专述。2.2.3 批的选择v应提供至少三批申报批次的稳定性资料，申报批次的处方和包装应与拟上市产品相同，其生产工艺应与拟上市产品相似，其质量应与拟上市产品相同，符合相同的认可标准。如证明合理，其中两批必须至少在中试规模下生产，另一批可在较小规模生产。可能的话，生产不同批次的制剂应采用不同批号的原料。v制剂的每一种规格和包装规格都应进行稳定性研究，除非应用了括号法和矩阵化设计。v可提供其他支持性资料。2.2.4 包装容器 v应对装在上市包装容器（必要时，包括次级包装和容器上的标签）中的制剂进行稳定性试验。一切对出去内包装的制剂或装在其他包装材料中的制剂所进行的研究，分别是制剂强制试验的有用资
14、料或支持性资料。2.2.5 规范v规范就是一系列的实验，分析方法和建议的认可标准，包括两种不同认可标准的放行标准和货架寿命标准，在ICH的Q6A和Q6B中阐述。此外，制剂降解产物的规范在Q3B中阐述。v稳定性研究应检验那些在贮藏期间易变化的、可能影响质量、安全性和/或有效性的项目。检验应包括物理、化学、生物、微生物学特性、保护剂含量（如；抗氧化剂、抑菌剂）和功能性测试（如定量给药系统）。分析方法应充分论证，能指示稳定性。稳定性研究是否需重复及重复程度将取决于论证研究的结果。 v根据所有稳定性资料来制定货架寿命期的认可标准。根据稳定性评价和贮藏期观察到的变化，允许货架寿命期标准和放行标准存在差异
15、。放行和货架寿命期标准中抑菌含量限度的任何不同，都应该在药物研发阶段中，对拟上市的最终处方(除保护剂含量外)中化合物含量与保护剂有效性之间的相互关系进行论证，以支持这两种标准中限度的指定。不管放行标准和霍家寿命期中保护剂含量限度是否不同，都要取一批进行稳定性试验的申报制剂，在建议的货架寿命期测定和证实抑菌剂的有效性（除测定抑菌剂含量外）2.2.6 试验频率v对长期稳定性研究，应有足够的试验频率，以了解制剂稳定性的总体情况。对于建议货架寿命期至少为12个月的制剂，在长期试验放置条件下的试验频率一般为 第一年每3个月1次，第二年每6个月一次，以后每年一次，知道建议的货架寿命期满。v在加速试验放置条
16、件下，为期6个月的研究中至少进行包括初次和末次的3个时间点（如；0、3、6月）的试验。根据开放研究的经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，就应在最后一次时间点增加样本数或在研究设计中增加第4个时间点。v如果再加速试验放置条件下产生显著变化，则要增加中间放置条件试验。建议进行为期12个月的试验，其中至少进行包括初次和末次的4个时间点（如：0、6、9、12月）的试验。v如证明合理，可采用减少试验次数的设计，如；矩阵化法设计或括号法，试验次数减少或不试验某些因素的组合。2.2.7 放置条件v通常，制剂应在一定条件下（适当的范围内）进行评价，以检验其热稳定性，必要时检验其对湿度的敏感性或潜在的溶剂损失。选择的放置条件和研究时间的长短应充分考虑贮藏，运输和使用的整个过程v必要时，对配置或稀释后使用的制剂应进行稳定性试验，可为标签上的配置、贮藏条件和配置或稀释后的使用期提供依据。申报批次在是在货架寿命开始和结束时，应在配置和稀释后的建议的使用期内进行稳定性试验，作为正式稳定性试验的一部分。如果申报前不能提供货架寿命期的试验数据，应提供第12个月或最近一次测定的这些数据。通常，对承诺批次不
