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1、第四章 芳酸及其酯类药物的分析第二节 水杨酸类药物分析水杨酸类药物结构理化性质鉴 别检 查含量测定 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析一、阿司匹林结构与理化性质的关系二、水杨酸、对氨基水杨酸钠、贝诺酯的结构与理化性质关系三、阿司匹林及其它芳酸类药物的分析 第四章 芳酸及其酯类药物分析药物结构理化性质与分析方法在乙醇中易溶，在水中溶解度小，多以醇为溶剂分析；具游离羧基，呈酸性； 含酯键，不稳定，易水解 ；水解后生成游离的酚羟基，可与铁离子发生呈色反应 有苯环，在紫外光区有吸收 第二节 水杨酸类药物分析阿司匹林结构与理化性质的关系 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物
2、分析芳酸碱金属盐：水溶性大，显弱碱性酚羟基，有何性质？芳伯氨基：重氮化偶合反应苯环有何性质?对氨基水杨酸钠 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析酯键：水解，可生成酚羟基和醋酸酯键：水解，可生成酚羟基和羧基酰胺键：水解，可生成芳伯氨基苯环苯环贝诺酯返 回 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析一、鉴别试验（一）三氯化铁反应 含酚羟基结构的药物在中性或弱酸性条件下，可与Fe3 反应，形成有色配位化合物。（1） 水杨酸：加三氯化铁试液1滴，即呈紫色。（2） 阿司匹林：煮沸水解后，放冷，加三氯化铁试 液1滴，呈紫堇色。（3）贝诺酯：加入氢氧化钠试液，煮沸，放冷，滤液调成微
3、 酸性，加三氯化铁试液2滴，呈紫堇色。 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析反应式如下：贝诺酯和阿司匹林需水解，生成水杨酸，才能发生该反应 （紫堇色） 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析（二）水解反应 阿司匹林酯键在碱性条件下水解后，生成水杨酸钠和醋酸钠，溶解度明显改变，故可利用溶解度差异观察溶解与沉淀的的现象；酸化反应液时，可闻到醋酸臭味。 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析煮沸2min加稀硫酸 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析（三）重氮化偶合反应 贝诺酯由阿司匹林和对乙酰氨基酚酯化而成。在酸性条件下加热水解，生成对氨基
4、酚，呈芳香第一胺反应。 供试品稀盐酸，煮沸，放冷，滤过滤液猩红色亚硝酸钠、碱性-萘酚 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析（四）紫外吸收光谱法 贝诺酯溶液，在240nm 的波长处有最大吸收，按干燥品计算，吸收系数（ ）为 730 760 。 （五）红外吸收光谱法 水杨酸、阿司匹林、贝诺酯、对氨基水杨酸钠均采用红外吸收光谱法，供试品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。 对氨基水杨酸钠水溶液还可呈钠盐鉴别反应。 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析二、杂质检查（一）阿司匹林的杂质检查 阿司匹林原料主要控制的特殊杂
5、质有“溶液的澄清度”“水杨酸”“易炭化物” 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析1.溶液的澄清度 本项目主要检查碳酸钠试液中不溶性杂质。这些杂质是未反应的酚类、或副反应产生的无游离羧基的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。阿司匹林有羧基，溶解于碳酸钠试液。醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析2.游离水杨酸 水杨酸可由合成过程中乙酰化不完全或阿司匹林在贮藏过程中水解产生。水杨酸对人体有毒，并有刺激性，其进一步氧化产物使药物变色，影响药物的质量。故应严格控制阿司匹林中的水杨酸。 检查原理:水杨酸有酚羟基，可与Fe3反应呈紫堇
6、色，而阿司匹林没有酚羟基，不能发生此反应。 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析【实例分析】阿司匹林中游离水杨酸检查 取本品0.10g ，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液取盐酸溶液(9100)1ml ，加硫酸铁铵指示液2ml后，再加水适量使成 100ml1ml ，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液（精密称取水杨酸0.1g，加水溶解后，加冰醋酸1ml ，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀，精密量取1ml ，加乙醇1ml 、水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml ，摇匀）比较，不得更深(0.1)。 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类
7、药物分析分析：限量计算：注意点：立即加新制的稀硫酸铁铵：防止阿司匹林水解； 显色不超过30秒钟：防止反应时间过长而有新 生成的水杨酸干扰、 配制水杨酸对照液时加冰醋酸：与供试液平行 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析 原则上，制剂不必重复检查原料药项下检查的杂质，但在制剂制备或制剂贮存过程中，有可能再引入的杂质，应检查控制。 阿司匹林片在制备或贮存过程中，因酯键易水解，而生成水杨酸，故阿司匹林片剂、栓剂均要检查水杨酸。 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析3.易炭化物 本项目检查被硫酸碳化而呈色的低分子有机杂质 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物
8、分析（二）对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 间氨基酚易被氧化，氧化产物导致药物变色，并且对人体有毒性作用，应严格控制其限量 间氨基酚引入的途径有二：一是未反应完全的原料；二是对氨基水杨酸钠遇热或日光照射脱羧 第四章 芳酸及其酯类药物分析第二节 水杨酸类药物分析 1. 检查原理：对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，而间氨基酚易溶于乙醚，故先用乙醚提取出间氨基酚后，在乙醚提取液与水形成的两相中，滴加盐酸滴定液（0.02mol/L），根据间氨基酚消耗盐酸液的量来控制间氨基酚的限量 第四章 芳酸及其酯类药物分析2.检查方法注意事项： 乙醚要脱水，以增加间氨基酚在醚中的溶解度； 乙醚提取间氨基酚要完全； 盐酸与间氨
9、基酚反应，形成强酸弱碱盐，故应用甲基 橙作指示剂 第四章 芳酸及其酯类药物分析三、含量测定（一）阿司匹林的直接酸碱滴定法1.基本原理：阿司匹林结构中有羧基有酸性（Ka105），可用氢氧化钠滴定液直接滴定。滴定生成的乙酰水杨酸钠偏碱性，故用酚酞为指示剂 第四章 芳酸及其酯类药物分析【实例分析】阿司匹林原料的含量测定 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg 的C9H8O4。 阿司匹林的百分含量式中 V: 氢氧化钠滴定液消耗的体积，ml； T
10、：滴定度（18.02mg）； F: 滴定液浓度校正系数； W：供试品取样量。 第四章 芳酸及其酯类药物分析注意事项：（1）中性乙醇：阿司匹林在乙醇中溶解度大，不易水解；乙 醇中有微量乙酸等物质，故应制成中性（对酚酞指示液 显中性）；（2）为防止阿司匹林在滴定过程中水解，一要快速滴定，二 要剧烈振摇，防止局部碱过浓；（4）滴定终点后，因乙酰水杨酸钠逐渐水解，会使粉红色褪 去，所以要注意判断终点 第四章 芳酸及其酯类药物分析（二）阿司匹林片剂的两步酸碱法 基本原理：片剂中加入少量酒石酸或枸橼酸作为稳定剂，以抑制阿司匹林水解。在直接酸碱滴定时，这些物质会产生干扰。故先中和供试品中的酸，利用阿司匹林独
11、有的酯结构，在碱性条件下定量水解，而测定阿司匹林的含量 第四章 芳酸及其酯类药物分析【实例分析】阿司匹林片的含量测定（1）中和：取0.3g/片的阿司匹林片10片，精称4.3752g。研细，用中性乙醇70ml，分数次研磨，并移入100ml量瓶中，定容。摇匀，滤过，精密量取滤液10ml置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，振摇，使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3 滴，滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色，此时所有羧基均成为钠盐。 第四章 芳酸及其酯类药物分析 第四章 芳酸及其酯类药物分析（2）水解与测定：精密加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40.00ml，置水浴上加
12、热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液(0.05013mol/L)滴定至红色消失，消耗硫酸滴定液(0.05013mol/L) 22.24ml，并将滴定的结果用空白试验校正，已知消耗硫酸滴定液(0.05013mol/L)38.79ml。每1ml 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg C9H8O10 第四章 芳酸及其酯类药物分析 第四章 芳酸及其酯类药物分析阿司匹林标示量百分含量 99.67 第四章 芳酸及其酯类药物分析标示量百分含量(书p354)标示量% =测得每片量(g/片） 标示量(g/片）100%实测的量（g） 平均片质量（ g ）供试品质量（g） 标示量（
13、g ）= 第四章 芳酸及其酯类药物分析注意事项：（1）第二步定量测定法可用于其它含酯结构的药物的含 量测定；（2）空白校正的目的：水浴加热过程中，氢氧化钠吸收 空气中的CO2，导致总碱量改变而引入系统误差，故 通过空白试验校正；为减少氢氧化钠吸收CO2，可在 三角瓶口插上一装有Ca（OH）2的干燥管 第四章 芳酸及其酯类药物分析（三）阿司匹林栓的高效液相色谱法测定含量 中国药典（2005年版）采用高效液相色谱法测定栓剂中阿司匹林的含量。 色谱条件：C18烷基硅烷键合硅胶为固定相；甲醇0.1二乙胺水溶液冰醋酸（40604）为流动相；紫外检测波长280nm。 色谱系统适用性试验：理论塔板数按阿司匹
14、林峰计算不低于2000，阿司匹林峰、水杨酸峰和内标物峰分离度应大于1.5。 第四章 芳酸及其酯类药物分析 内标液：4mg/ml的咖啡因乙醇溶液。 阿司匹林对照品液：取阿司匹林对照品约0.15g,精密称定，置50ml量瓶中，精密加入内标溶液5ml,用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml,置50ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。 第四章 芳酸及其酯类药物分析阿司匹林供试液：取样，混匀样品：取本品5 粒，精密称定，置小烧杯中，在4050水浴上微温熔融，在不断搅拌下冷却至室温；制备供试液：精密称出适量（约相当于阿司匹林0.15g ）置50ml量瓶中，精密加入内标溶液5ml 和乙醇适量，在405
15、0水浴中充分振摇使供试品溶解，用乙醇稀释至刻度，置冰浴中冷却1 小时，取出迅速滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。 第四章 芳酸及其酯类药物分析测定法：分别量取10l 的对照液和供试液注入液相色谱 仪，记录色谱图。按内标法以峰面积计算，即得。根据对照液计算校正因子：f根据供试液计算供试液浓度：CxA：峰面积 C：浓度i：内标物 r：对照品X：供试品 第四章 芳酸及其酯类药物分析阿司匹林标示量 W：供试品称样量；S：标示量（g/粒） 第四章 芳酸及其酯类药物分析【课堂活动】过滤阿司匹林试液时，在使用滤纸、收集滤液方面应注意什么？ 第四章 芳酸及其酯类药物分析 应
16、使用干燥的滤纸，弃去初滤液，收集续滤液。因为只有续滤液中阿司匹林浓度才与过滤前的药物浓度相同。 第四章 芳酸及其酯类药物分析（四）对氨基水杨酸钠的含量测定 芳香第一胺，中国药典（2005年版）采用亚硝酸钠滴定法（永停法指示终点）测定对氨基水杨酸钠原料及其制剂的含量 (五)贝诺酯的含量测定 贝诺酯结构有芳香环，中国药典（2005年版）用紫外分光光度法测定其原料和制剂的含量（原料采用标准对照法，片剂采用按C17H15NO5吸收系数为745 计算）。 第二章 药物的物理常数测定【课堂活动】贝诺酯的原料和片剂均用紫外分光光度法测定含量，但原料用对照法，而制剂用吸收系数法，比较这两种方法的优缺点？贝诺酯还可能选择什么方法测定含量？ 第二章 药物的物理常数测定方法优点缺点吸收系数法对照法无须对照品，方法简便准确，对仪器的精度要求不严格仪器精度高，系统误差小须有对照品 其它测定含量的方法：氢氧化钠水解后，剩余滴定法；亚硝酸钠滴定法等
