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1、 新型益智药奥拉西坦的药理与临床应用进展 李想【摘 要】本文对新型益智药奥拉西坦的药理及临床应用进展进行了分析和阐述，为临床合理使用奥拉西坦提供可参考依据。【关键词】新型益智药；奥拉西坦；药理；临床应用进展R743.2 A 1005-0019（2018）22-0-01益智药可作用于中枢神经系统，属于新型药物，可增强记忆并促进学习，可对大脑皮层起到选择性作用，临床特点包括激活、保护及恢复受损神经细胞。益智药不同于精神药物，可通过同化脑细胞中生物能力代谢来改善记忆、回答问题能力、学习、分析问题能力、解决问题能力等与精神行为相关的脑整合机制，与精神兴奋药存在极大区别，对中枢神经不具有兴奋作用，另外，
2、益智药作用较长，不同于精神兴奋药物的短暂中枢兴奋效果，具有持久性，可发挥代谢促进作用，若神经细胞代谢受到创伤或者处于缺氧状态时，促进效果更为显著。相关性文献报道，参与记忆过程的神经递质主要是谷氨酸，可对各种受体功能起到协调作用，可保护神经、可促进记忆产生。临床研究后得出，中枢神经系统中，若谷氨酸受体在N-甲基-D-天冬氨酸受体位点，可增加钙离子浓度；若谷氨酸受体在促离子AMPA受体位点，可发挥长期强化功能；若谷氨酸受体在促代谢使君子酸受体位点，可调节钙离子浓度；若谷氨酸受体在红藻氨酸受体位点，可导致癫痫样活动。吡咯烷酮作为益智药在临床上较为引人注目，属于-氨基丁酸衍生物，对参与记忆过程、参与神
3、经保护的受体可起到特殊作用，此类药物中，临床常用奥拉西坦，利用筛选办法选出，临床证实具有广泛应用前景。1 作用机制1.1 对谷氨酸受体的作用 临床实验证明，奥拉西坦发挥作用中有谷氨酸受體的参与，包括促代谢及促离子谷氨酸受体。奥拉西坦可对海马切片CA3区椎体细胞内促离子使君子酸反应起到加强作用，可对谷氨酸促离子AMPA起到调节作用，可选择性、不可逆的对离子通道开放时间进行延长，可有效避免脱敏发生。1.2 增强记忆 奥拉西坦可长期强化EPSP波幅及时限，甚至长期强化后仍然可出现EPSP延长，表明受体致敏后依然可增强突触反应，可发挥增强记忆及学习的作用。大鼠研究结果中，奥拉西坦可对东茛菪碱诱发的逆行
4、性遗忘起到阻止作用，可通过调节胆碱能上行来促使系统中神经元激活，可对中枢网状结构起到拟胆碱作用并促使Ach释放明显提高，突触后胆碱能受体阻断时可出现反馈机制并激活该系统，可对脯氨酸内肽酶起到抑制作用，从而抑制与记忆有关的神经肽。1.3 神经保护 奥拉西坦可对中介导神经保护作用的谷氨酸盐促代谢受体起到作用，类似于AMPA受体，可有效防止谷氨酸所致神经毒性并增强保护君子酸作用，奥拉西坦可提高大脑利用氧的能力并促使大脑利用葡萄糖的能力提高，可对腺苷酸激酶起到激活作用，可增加ATP合成并促使ATP转化率明显提高，可维持大脑正常工作。2 药理多种动物试验证实，奥拉西坦在经典药理试验中不存在活性，包括心血
5、管方面、呼吸系统方面、神经系统方面，结论得出：奥拉西坦不会影响试验动物心率、血管收缩、颈动脉压、舒张反射、血压、心电图、呼吸、定向活动等，不具有惊厥对抗作用，试验中，安定及咖啡分别具有明显镇静及明显兴奋作用，因此，奥拉西坦不具有抑制及兴奋作用。奥拉西坦在学习及记忆相关的动物模型中，存在明显特异活性，许晓东1研究中，采用腹腔注射小鼠的方式，若将奥拉西坦注射剂量控制在1050mg/kg，则可提高反应率，可对记忆力及学习能力起到明显促进作用。实验证明，奥拉西坦可对非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801诱导的健忘起到明显改善作用，可促使大鼠空间定向及记忆能力明显提高。奥拉西坦可对海马胆碱途径起到提高效
6、果并较小程度上促使皮质胆碱能网络作用明显提高。临床上多种实验证明，奥拉西坦可促进脑代谢，可促进蛋白质合成，可对海马细胞膜有机结合蛋白激酶C活性起到明显增加作用，可明显增加脑磷脂酶A1活性，可对磷脂碱分解起到抑制作用并对脑糖分解起到兴奋作用，可增加脑内ATP量，可明显改善学习能力损害大鼠的临床症状。另外，实验证实，奥拉西坦可保护皮层血管损伤，可改善脑电图异常。奥拉西坦副作用较低，大鼠口服给药4周、13周、26周安全剂量在1000mg/kg，狗口服给药4周、13周、52周的安全剂量在3000mg/kg。临床实践证实，奥拉西坦无致畸作用，无突变作用，无生殖毒性。奥拉西坦口服吸收良好，小鼠给药后，30
7、min时消化道吸收60%药物，3h时吸收80%。奥拉西坦主要经肾排出体外，因此，需谨慎用药，尤其是老年患者。3 临床应用进展奥拉西坦可用于治疗脑损伤、慢性脑功能不全及脑缺氧等，对明显提高痴呆、老年精神衰退综合征、低能儿童大脑发育等均存在一定疗效。宋秀娟2等人研究中，对56例使用奥拉西坦的认知障碍患者进行分析，追踪12个月，发现，奥拉西坦可明显提高老年性痴呆对外界刺激反应能力、信息处理能力，副作用较低，患者耐受性良好。临床实践证实，奥拉西坦可明显改善东茛菪碱中毒导致的注意力障碍及语义记忆障碍等。魏岚3等人研究中，选择44例使用奥拉西坦治疗的器质性脑病患者，用药剂量是每天4002400mg，可明显
8、改善患者记忆功能。孙新宇4等人研究中，对100例不同病因导致的痴呆患者进行实验性治疗，药物选择奥拉西坦，可有效治疗认知性机能障碍，可改善MID患者全部临床症状。王桂臣5研究中，实验证实，奥拉西坦可明显治疗脑震荡后综合征，效果确切。梁金光6研究中，实验证实，奥拉西坦可有效治疗多发性脑梗塞性痴呆并可明显改善患者神经心理障碍。陶艳丽7等人研究中，将奥拉西坦用于治疗高频电离辐射导致的记忆过程损伤，证实可起到有效阻止作用。陈华侨8等人研究中，实验采用MMSE量表，患者选取56例，显效、有效例数分别是13例、32例，总有效率80.35%。临床实验后表明，奥拉西坦胶囊适用于治疗轻中度血管性痴呆、脑外伤及老年
9、性痴呆等，可有效改善患者记忆及智能障碍，180mg/次，口服，23次/d，或者遵医嘱服药。奥拉西坦注射液适用于治疗脑损伤及其导致的神经功能缺失、记忆障碍及智能障碍等，静脉滴注时，410g/次，可遵医嘱及患者病情进行酌情增加、减少药量，使用前，将其混合100250ml生理盐水，摇匀，治疗时间是2周至3周。邹华9研究中，采用GCS量表、MMSE量表、GOS量表及自觉症状评分对奥拉西坦药物效果进行研讨。研究结果得出：奥拉西坦作为新一代促智药，可明显改善患者中度颅脑损伤后记忆功能及认知功能，显效率是33.13%，有效率是50.10%，治疗总有效率是83.23%，可明显提高患者生活质量及改善患者记忆功能
10、、认知功能，药物不良反应未发生。刘秀菊10等人研究中，将奥拉西坦用于治疗血管性痴呆患者，效果显著。血管性痴呆在临床上发病率较高，致病因素包括脑组织缺氧、脑梗死及脑出血等，高危因素包括高血压、心脏病及糖尿病等，目前临床上尚无特效药，主要利用药物治疗来有效控制血管性痴呆患者病情进展，例如，奥拉西坦，一般采取联合用药。奥拉西坦首次合成于1974年，上市时间是1987年，可有效治疗脑损伤诱发的记忆障碍、神经功能缺失及智能障碍等，作用机制诸多，安全性较高。单药治疗中，奥拉西坦可发挥促智药作用，作用机制是：可选择性提高海马区及大脑皮层胆碱水平，可产生乙酰胆碱激动效果，可诱导及维持长时间增强并提高认知能力及
11、记忆能力，参与抗谷氨酸过量释放，可对抗神经兴奋性毒性，可对神经细胞起到保护作用，可对蛋白激酶C活化反应进程起到改变效果，可促使蛋白激酶C活性增加，从而明显增加患者记忆功能及学习功能，可增加蛋白质、磷脂及RNA合成并提高培养星形胶质细胞内ATP的量，从而明显改善患者大脑物质代谢，明显改善患者大脑能量代谢。临床实践证实，治疗血管性痴呆时，将奥拉西坦林惡化化学药，可通过药物作用机制互补、促进作用来促使疗效提升。另外，治疗血管性痴呆患者时，可将奥拉西坦联用丁苯酞，丁苯酞作用机制是：可通过对微循环进行重构来增加缺血区灌注，可促进微循环明显改善，可维持能量代谢，可促使神经细胞死亡明显减少，可对线粒体起到保
12、护作用，可增加提高脑细胞能量代谢水平明显发挥抗氧化损伤效果，可对超氧化物歧化酶活性起到明显提高作用，再加上减少自由基，可明显改善神经元损伤。将奥拉西坦联用丁苯酞，可发挥促进作用，通过不同靶点作用来增强疗效。将MMSE量表及ADL量表作为评价量表，发现，奥拉西坦联合丁苯酞，可明显改善患者脑缺血及脑细胞代谢，可促使患者认知功能障碍明显改善，疗效明显更优。尼莫地平在临床上常用，可有效治疗脑功能障碍，可有效预防蛛网膜下腔出血，在临床上推广价值较高。在血管性痴呆患者治疗中常应用奥拉西坦及尼莫地平，通过联合用药来明显改善患者全部临床症状，利用MMSE量表及ADL量表、CDR评价方法对临床疗效进行研讨，分析
13、发现，联合用药的治疗总有效率明显更高，可显著改善患者生活能力及认知功能，尼莫地平作为钙离子通道阻滞剂，可有高血脑屏障通过率及高脂溶性，可通过有效阻止钙离子进入细胞来有效抑制平滑肌收缩，可解除脑血管痉挛，可扩张患者脑血管病改善患者脑血流，可对兴奋性氨基酸过度释放起到抑制作用，可有效抑制神经细胞损伤及凋亡，同时，可促使脑代谢率明显提高并提高疗效。临床实验证实，将奥拉西坦联用低分子肝素钙，可有效治疗血管性痴呆患者，可有效促进血液流动并改变血液黏度，可增加血细胞表面电荷并增强抗血栓作用。相关性文献报道，可将奥拉西坦联用多奈哌齐、尼麦角林、中成药及生物药等，疗效不一，治疗对应疾病时均可获得理想效果，需要
14、注意的是，治疗患者时，需深入研讨药物治疗机制，需根据患者病情进行合理选择用药，对用药方法及用药剂量进行探讨分析，确保治疗方案安全有效。4 总结奥拉西坦在临床上属于新开发，归属于促智药物，可对L-谷氨酸受体起作用，该受体涉及神经保护、学习、记忆过程，显示强化突触成型性，可对LTP机制起到作用。动物试验、临床实验均显示，奥拉西坦可增强学习及记忆功能，可发挥神经保护作用。临床证实，奥拉西坦可增强及促进青少年智力发育，对老年大脑功能不全、记忆力障碍可起到明显改善作用，可有效治疗精神行为紊乱及神经官能症，对治疗老年痴呆患者的疗效较为确切。另外，临床实践证实，奥拉西坦也可用于治疗脑炎、脑外伤等疾病，属于康
15、复治疗药物，近年来，研究发现，奥拉西坦具有免疫及解毒作用，毒性低，耐受性好，前景广阔。临床实践证实，将奥拉西坦联合用药可有效治疗血管性痴呆等疾病，可对不同靶点产生作用，可互补并产生协同作用，疗效优于单药治疗，但是，临床上还需对奥拉西坦药理、药性、作用机制、药动学等方面进行深入探讨，促使奥拉西坦在临床上合理应用。参考文献许晓东. 奥拉西坦与吡拉西坦的药理分析及临床比照观察J. 中国现代药物应用，2017，11（22）：96-97.宋秀娟，林永坚，王丽娜，等. 奥拉西坦联合复方苁蓉益智胶囊治疗脑白质疏松认知障碍的临床效果观察J. 中国临床药理学与治疗学，2017，22（2）：184-189.魏岚，
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