附件1体外膜氧合（ECMO）循环套包注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对体外膜氧合（ECMO，又译为“体外膜肺氧合”）循环套包（以下简称套包）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考本指导原则系对套包的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整一、适用范围本指导原则所涉及的体外膜氧合（ECMO）循环套包，按照体外膜氧合的临床操作规范，用于需要开展体外膜氧合的患者通常将体内血液引出体外，经过氧合器具进行气体交换，然后在血泵推动下回输体内，能够对呼吸和/或循环衰竭患者进行全部或部分心肺支持。
套包一次性使用，使用时间通常大于24小时，可以包括膜式氧合器、体外循环管路、泵头等组件，血液通路常带有不同的涂层本指导原则的套包为无源医疗器械，不包含心肺转流系统最多持续使用6小时的膜式氧合器及附件、其他血管通路（如动静脉插管、一次性使用吸引管、动脉管路血液过滤器等），以及有源医疗器械套包以无菌、无热原状态提供二、注册审查要点（一）监管信息套包产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等文件的规定，描述申报产品的通用名称及其确定依据规定产品适用范围，明确临床推荐最长使用时间、额定最高血液流量、气体流量、气血比例等使用参数套包按照第三类医疗器械管理，属于《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号）中10输血、透析和体外循环器械项下06-00心肺转流器具可以包括产品列明、既往沟通记录（如适用）、主文档授权信（如适用）以及符合性声明等文件注册单元划分依据《医疗器械注册单元划分指导原则》等文件进行，包括但不限于主要部件原材料不同（如管路中增塑剂不同，涂层原材料不同）、技术原理不同、主要性能指标不同等，建议区分不同注册单元，提供各自完整的注册申报资料。
二）综述资料1.产品描述描述工作原理、作用机理（如适用）、结构及组成、原材料（与使用者和/或患者直接或间接接触的材料成分；若套包中包含生物材料或衍生物，描述物质来源和原材料、预期使用目的、主要作用方式；若套包中包含活性药物成分或药物（描述药物名称、预期使用目的、主要作用方式、来源）、交付状态及灭菌方式，结构示意图和/或产品图示、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容必要时提供图示说明带有涂层的产品应列明涂层成分及比例型号规格：对于存在多种型号规格的套包，应当明确各型号规格的区别采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容包装说明：提供套包包装相关的信息，特别应当仔细说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装）的信息与资料研发历程：阐述套包的研发背景和目的如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因与同类和/或前代产品的参考和比较：列表比较说明申报套包与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式，以及适用范围等方面的异同2.适用范围2.1适用范围：应当明确申报套包可提供的治疗功能，写明预期用途，描述其适用的医疗阶段。
明确使用者应当具备的技能，说明与套包组合使用实现预期用途的其他产品（如适用）2.2预期使用环境：明确套包预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件2.3适用人群：建议注明不同型号推荐的适用患者列明临床推荐最长使用时间；额定最高血液流量、气体流量等；如还有对适用患者有特殊要求，应注明2.4禁忌证（如适用） 3. 申报套包上市历史如适用，应当提交下列资料：3.1 上市情况截至提交注册申请前，套包在各国家或地区的上市批准时间、销售情况若在不同国家或地区上市时有差异（如设计、标签、技术参数等），应当逐一描述3.2 不良事件和召回如适用，应当以列表形式分别对套包上市后发生的不良事件、召回的发生时间、采取的处理和解决方案分析不良事件、召回发生的原因，以及对安全性、有效性的影响3.3 销售、不良事件及召回率如适用，应当提交申报套包近五年在各国家（地区）销售数量的总结、不良事件、召回比率三）非临床资料1.产品风险管理资料产品风险管理资料是对套包的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料，制定该文件时，应充分考虑申报套包的组件、临床使用方式、可能的临床风险套包常见的危险源包括但不限于：原材料来源变化、生产加工过程添加剂等的残留、中空纤维膜功能降低阻碍气血交换、血液中夹杂空气、机械损坏引起大量失血、套包受到微生物污染、涂层失效、生物安全性危害、选择型号与患者不匹配、未遵循规定使用套包、包装破损等因素。
应当对套包提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价套包风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明套包符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件对于不适用的各项要求，应当说明理由3.产品技术要求应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本常见的参考标准及指导原则如：《YY 0604 心肺转流系统 血气交换器（氧合器）》、《YY 1048心肺转流系统 体外循环管道》、《YY/T 1492 心肺转流系统 表面涂层产品通用要求》、《YY/T 0730心血管外科植入物和人工器官 心肺旁路和体外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》、《YY/T 1739 心肺转流系统 离心泵泵头》、《一次性使用膜式氧合器注册技术审查指导原则》、《心肺转流系统 体外循环管道注册申报技术审查指导原则》等对注册申请人宣称的技术参数和功能，建议在产品技术要求中予以规定所有产品的组件、材料对应关系应明确，不用“系列”“等”含糊用词。
3.1 产品型号/规格及其划分说明提供产品规格型号、结构组成示意图，列明各组件名称及制造材料（与人体、进入人体液体接触的组件，应注明其原材料符合的国家标准/行业标准或牌号）、灭菌方法、有效期等要求如产品带有涂层，建议提供涂层成分、比例或含量规定套包原材料不得人为添加已列入相关法规及文件禁止的或未经毒理学评估的物质应明确各型号规格产品之间区别，建议明确描述各型号产品适用人群、临床推荐最长使用时间、额定最高血液流量、气体流量、膜面积、预充量、血液侧和气体侧最大压力（如适用）等参数3.2 性能指标套包中各组件应有适宜的性能指标规定，建议根据产品特性参考上述标准、指导原则中适用条款，常见套包性能指标包括：3.2.1物理特性常见项目：外观、尺寸、容量、无渗漏、连接强度、微粒污染、耐温性能、接头、预充量、流量、涂层性能（覆盖度、稳定性等）（如适用）、空气过滤器滤除率（如适用）等如包含特殊组件、结构，应规定该组件、结构的尺寸、性能要求3.2.2使用性能常见项目：氧气和二氧化碳转换率、血细胞破坏（游离血红蛋白、血小板、白细胞等）、热交换系数（如适用）、离心泵头性能（如磁场强度、水力性能、轴承寿命）（如适用）。
例如氧气和二氧化碳转换率宜达到如下要求：在最大血流量时，血红蛋白（12010）g/L，血氧饱和度65%5%的血液进入膜式氧合器后，O2的结合量不低于45ml/L在最大血流量时，血液内二氧化碳分压小于45mmHg条件下，血液经过氧合器后二氧化碳排出量不低于38ml/L3.2.3化学性能常见项目：还原物质、重金属、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、色泽、环氧乙烷残留量（如适用）等3.2.4其他性能常见项目：无菌、细菌内毒素、产品稳定性、有效期等稳定性建议使用模拟血液的液体，37℃下连续循环推荐最长使用时间后，应符合上述无渗漏、连接强度、耐温性能、使用性能等要求3.3 检验方法有关行业标准、国家标准规定各个性能技术指标的检测方法，建议作为各条款对应的检测方法3.4 术语（如适用）3.5检验报告及典型性样品应当提交符合相关要求的产品检验报告典型性产品选择包含全部原材料和组件、结构最复杂、风险最高、使用性能可以覆盖本注册单元其他型号的产品，进行符合法规要求的检测所有组件均应进行检测，特别是具有特殊结构、性能的组件完成典型性产品检测后，同一注册单元其他型号可进行差异性检测4.研究资料根据申报套包适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。
各项研究一般包含研究方案、研究报告研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜包含并多于技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究等内容所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含套包各组件适宜的性能确定研究条件时，建议尽量选择临床最严格使用环境对产品性能考验最严格的参数，考虑在不同使用情况（如额定最高血液流量和对应低血液流量等）下分别进行研究所选择的液体介质应有科学性，并考虑目标物质、临床使用时实际接触液体如人体血液的生理特性等性质来确定至少应包含但不限于以下内容：4.1 产品性能研究应当提供套包化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等4.1.1设计特征提供氧合器中空纤维膜的物理、化学等性能表征文件常见项目包括壁厚、内外径、拉伸强度、膜内外承受压力、断裂伸长率、氮气通量、溶剂/稀释剂/非溶剂添加剂残留等，以及膜结构和膜参数的特性项目（如膜切面结构等），宜包括使用性能的研究文件建议提供中空纤维膜的安全性评价文件。
应列明套包各部件的名称、材料、结构和功能，提供图样（单个部件与总装图），内容应足够详尽提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的研究文件研究方法可参考适用的行业标准、国家标准中条款带有涂层的产品，建议先完成涂层特性的验证，再开始产品相关性能的研究如产品具有特殊结构、组件、功能等，应提供相应结构特征、参数和性能分析，以及针对性设计和验证的内容套包若在不同年龄段人群均有使用，设计特征应包括对不同体重适用人群生理特点的分析、针对性设计和验证的内容，以及针对性设计输出文件列出产品部件所使用全部材料（包括增塑剂、粘合剂等添加剂）名称，一般包括：每个材料的通用名称与准确的化学名称、选用材料商品名及牌号、使用时材料及添加剂组成比例有机高分子材料还应列出其结构式、平均分子量（如适用），金属材料应列出其全部金属元素名称、比例及其牌号4.1.2涂层特性研究（如有）产品带有涂层时，应说明涂层作用原理，提供涂层成分、性能特性等研究和支持性文件常见项目包括有效性、覆盖度、稳定性，以及对被涂覆材料/部件结构、性能的影响等研究根据涂层宣称的性能，建议提供其对器械表面进行修饰后，对比无涂层或/和不同材质。