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1、 帕金森病与糖尿病的相关性研究进展 杨柳汪锡金摘要 帕金森病是中老年人常见的一种慢性中枢神经系统变性疾病，严重影响患者的生活质量。帕金森病和糖尿病有许多类似的发病机制，包括年龄、环境因素、遗传易感性、氧化应激、炎性反应等。胰岛素和多巴胺在糖尿病和帕金森病的发病过程中发挥一定作用，提示帕金森病与糖尿病之间可能存在联系。糖尿病可能会加重帕金森病的临床症状，加快帕金森病的病情进展。本文就二者之间的相关性进行综述。关键词 帕金森病；糖尿病；胰岛素抵抗；多巴胺；胰岛素 R742.5 A 1673-7210（2015）08（c）-0040-04Abstract Parkinsons disease， a
2、degenerative disease of central nervous system which is very common in middle aged and elderly people， affects life quality of the patients seriously. Parkinsons disease and diabetes mellitus share similar pathogenesis in many respects， including age， environmental factors， hereditary susceptibility
3、， oxidative stress and inflammatory reaction， etc. Moreover， insulin and dopamine exert certain influence during pathogenetic process， which implies that there may be some kinds of relationships between PD and diabetes mellitus. Furthermore， diabetes mellitus may aggravate clinical symptoms of PD an
4、d contribute to its progress. Therefore， this thesis aims to carry out a correlation research between PD and diabetes mellitus.Key words Parkinsons disease； Diabetes mellitus； Insulin resistance； Dopamine； Insulin帕金森病（Parkinsons disease，PD）是全球最常见的慢性神经系统变性疾病之一，患病率仅次于阿尔茨海默症（Alzheimers disease，AD）。全球65
5、岁以上人群患病率约1%，85岁以上人群患病率为4%5%1。在北京、上海、西安三地的流行病学调查显示，65岁以上的人群患病率为1.7%，估计全国每年新发患者达10万例以上。PD最显著的生物学特征是脑内多巴胺含量减少。多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗，维持多巴胺及乙酰胆碱之间的平衡，对基底节环路活动起着重要的调节作用。PD的病因及发病机制目前尚未完全明确，可能与年龄、环境因素、遗传因素、氧化应激、线粒体功能缺陷等有关。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组由于胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的以慢性血糖升高为特征的代谢疾病。2000年据世界卫生组织（WHO）
6、统计，全球约有1.71亿例DM患者，预计到2030年会达到3.66亿例，然而在2010年，全球已有3.46亿例DM患者2。随着人们生活水平的提高、人口老龄化、生活方式的改变，DM呈逐渐增长的流行趋势。胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降。胰岛素抵抗可能是遗传和环境因素共同作用的结果。遗传因素、年龄、肥胖、氧化应激、免疫反应等引起一系列代谢变化和细胞因子表达异常，抑制胰岛素信号传导途径，引起B细胞功能缺陷和胰岛素抵抗的发生。已有研究发现，遗传和代谢的调节异常可以引起神经变性疾病及糖尿病发生，胰岛素和多巴胺在PD和DM的发病过程中发挥相互调节作用3。随着PD和DM的全球发病率不
7、断升高，二者之间的相关性研究也受到越来越多的重视。很多流行病学研究发现，DM患者中PD的发病风险增加4-5，会使PD患者的症状加重6。但也有研究显示，DM与PD无明显相关性7-8，甚至有保护作用9。本文就二者之间的相关性进行综述。1 帕金森和糖尿病的相关性越来越多的生物学实验及临床流行病学研究已经证实，胰岛素及胰岛素调节障碍疾病，如DM，与PD的发病有关。1.1 生物学研究腹侧被盖及黑质的多巴胺能神经元中含有大量胰岛素受体（insulin receptor，IR），提示胰岛素功能可以影响中脑神经元功能10。动物实验表明，慢性血糖升高可以减少纹状体多巴胺的运输，同时降低突触后多巴胺受体的敏感性。
8、DM动物模型在运动和行为方面也表现出对多巴胺激动剂安非他命的抵抗作用11。近期一项研究发现，在6-OHDA诱导的PD大鼠模型中，血清胰岛素浓度约降低了一半，这种现象可能提示PD患者胰岛素自身免疫反应，同时也揭示了PD患者体内胰岛素平衡受损与神经变性过程有某种内在联系12。其他研究者发现，在PD患者脑中黑质致密部神经元的IR免疫反应性及mRNA含量降低，提示胰岛素/IR系统的功能紊乱可能先于多巴胺能神经元变性的发生13。1.2 临床研究1.2.1 运动症状 很多大型流行病学研究发现，DM是PD发生的一个高危因素，超过50%的帕金森病患者存在糖耐量异常14。Vikas等15在2007年的一项研究提
9、示，DM与PD患者运动症状的严重程度有关，尤其是姿势反应异常及步态障碍，DM患者可以表现出一些帕金森样症状，包括步态障碍和肌强直，但没有静止性震颤及运动迟缓的表现。由此推测合并DM可以加重PD患者的运动症状。Cereda等6的病例对照研究发现，近期诊断的PD-DM患者Hoehn-Yahr 比例（20.2%）相较于无糖尿病的帕金森病患者（PD-nDM患者）（4.5%）更高，提示PD-DM患者表现出更高的运动评分并且需要更大剂量的多巴胺类药物治疗。Vikas等15的一项临床研究也发现，在控制了黑质纹状体多巴胺神经元变性的影响后，PD-DM患者相较于PD-nDM组表现出更高的姿势不稳定性及步态障碍（
10、PIGD）分数。这些研究结果提示，PD-DM患者黑质纹状体多巴胺神经元丢失现象更严重，DM可以加重PD患者的轴向运动障碍，PD-DM患者需要更大剂量的多巴胺类药物治疗。然而，一般来说，轴向运动障碍对多巴胺替代治疗的反应性较差，PD的轴向运动障碍可以由包括脑白质疏松、多发性神经病及其他糖尿病相关的合并症在内的非多巴胺样因素加重。有些研究发现，轴向运动障碍可能涉及黑质纹状体多巴胺神经元变性以外的病理改变16。综上所述，DM可以加重PD的非多巴胺样运动症状。然而，血糖调节异常是否可以作为PIGD加重的早期危险信号；何种程度的糖耐量异常可以引起PD患者病情进展，这些问题目前还不能解释，需要进一步的临床
11、试验研究。 1.2.2 认知症状 Nicolaas等17在2014年实施的一项临床试验发现，PD-DM患者与PD-nDM之间在黑质纹状体多巴胺神经元变性及皮质胆碱能去神经支配程度无显著差异。对数据进行协方差分析，提示DM是PD患者认知功能损害的一个独立危险因素，DM引起的PD认知功能障碍可能与多巴胺能和胆碱能去神经支配以外的某种特殊机制有关。此项研究还发现，PD-DM患者表现出更严重的执行功能及注意力功能障碍。DM加重PD患者的认知功能障碍的一个可能原因是微血管病变，目前已基本证实DM是血管性痴呆的一个独立危险因素。脑白质疏松一般被认为是微血管病变的表现形式，在DM患者中很常见。近期一项关于老
12、年人认知功能障碍情况的大规模流行病学调查发现，脑白质疏松程度与执行功能障碍的严重程度有关，提示皮层下白质微血管病变程度与执行功能认知障碍有关18。然而，在Kotagal等19的研究中发现，PD-DM患者与PD-nDM患者在MRI影像上脑白质疏松程度无显著差异。因此，脑白质疏松程度在DM加重PD患者的认知障碍中扮演何种角色，有待进一步深入研究。Domenico等20的一项研究提示，PD合并认知功能障碍的患者（PD-D患者）发生胰岛素抵抗的概率是无认知功能障碍PD患者的2倍。PD-DM患者认知功能障碍的流行病学特征与普通人群类似，糖尿病前状态（空腹血糖受损、糖耐量异常、胰岛素抵抗）与PD-D患者的
13、痴呆程度密切相关。62%的PD-D患者中存在胰岛素抵抗，这些患者在随后进行的2 h-OGTT试验中发现，30%存在糖耐量异常，26%的患者存在胰岛素抵抗，明显高于对照组20。先前的一项关于DM和AD的一项病例对照研究发现，胰岛素治疗可以有效地减缓AD患者的认知功能障碍进展速度21。推测胰岛素抵抗在认知功能方面可能通过以下机制发挥作用：葡萄糖代谢，低胰岛素浓度可以增加脑组织中葡萄糖代谢水平，然后选择性地调节某些神经功能，如记忆功能；神经递质调节，低剂量胰岛素可以逆转胆碱能抑制剂引起的记忆副作用。1.2.3 抑郁症状 关于DM与PD患者抑郁症状方面的研究报道较少，一个在亚洲的小范围临床研究发现，P
14、D-DM患者患抑郁症的可能性更高，抑郁症在PD-DM患者中的发病率是PD-nDM患者的2倍22。在今后的研究中应进一步关注PD-DM患者的抑郁症发生情况。2 病理生理机制PD和DM发病风险之间的具体生物学机制尚不完全清楚，可以从以下几个方面分析：2.1 神经炎性反应一系列尸检、活体动物模型及细胞培养研究发现，PD神经元变性的病理机制涉及以小胶质细胞、星形胶质细胞和淋巴细胞浸润为标志的神经炎性反应过程23-24。考虑到神经炎性反应在胰岛素抵抗中的作用以及胰岛素信号通路在调节炎症过程的作用，可以推测神经炎性反应可能是胰岛素功能障碍及PD之间相互联系的一个桥梁。已经有研究发现，噻唑烷二酮类降糖药，如
15、吡格列酮可以通过减少与过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）有竞争效应的炎性反应而保护PD患者的多巴胺能神经元。除了抗感染作用，吡格列酮的保护作用还表现在中枢神经系统胰岛素的致敏作用25。这就解释了由高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型同时合并黑质纹状体多巴胺能功能障碍26。然而，究竟是胰岛素抵抗促进了神经炎性反应过程，还是相反的过程仍然有待进一步研究。2.2 多巴胺能系统功能障碍关于胰岛素功能紊乱在中脑多巴胺运输中作用的研究发现，胰岛素功能障碍与PD的病情进展有关。研究发现，在四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠模型
16、中，纹状体突触小体的多巴胺合成率显著低于对照组27。同样的，在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中发现多巴胺能神经活性降低，并且中脑边缘系统的多巴胺受体表现出超敏反应28。近期一项评估高脂膳食诱导的胰岛素抵抗在黑质纹状体神经元功能中作用的研究中，Morris等29发现胰岛素抵抗降低了多巴胺的释放及清除，多巴胺的释放及清除过程取决于多巴胺神经元的胰岛素抵抗程度。其他研究也发现，黑质神经元中铁沉积的增加可能涉及到高活性的自由基产生及神经元功能障碍26。Morris等29研究中发现，高脂膳食诱导的胰岛素抵抗使黑质神经元对6-OHDA毒性更敏感。综上所述，胰岛素抵抗可能会降低PD进展的阈值。2.3 胰岛素调节异常黑质中同时存在多巴胺能神经元及IR，提示两种疾病之间可能存在直接联系。胰岛素
