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1、ERK5信号通路在前列腺癌上皮间质转化中的研宄进/PC唐亮陈先国【摘要】丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)信号通路是生物体内重要的信号转导通路之一，其中细胞外信号调节激酶5(ERK5)是MAPK信号通路中相对较新的一条通路，其广泛参与细胞的增殖、分 化等多种牛.物学过程。根据国家癌症中心的最新数据，前列腺癌(Prostate cancer) 已成为泌尿系统中发病率最高的肿瘤，1.发病率呈逐年增长趋势，肿瘤发生、发 展的分子牛.物学机制成为近年来探讨的热点。研究表明，前列腺肿瘤细胞及骨转 移细胞中发现ERK5上游激酶呈高表达，ERK
2、5在上皮间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transitions,EMT)的过程中发挥着重要的作用。因此，探 讨ERK5诱导EMT的分子生物学机制，对前列腺癌的发生发展、侵袭及转移的预 防与诊治只有重要的意义。【关键词】ERK5信号通路；上皮间质转化；作用机制；前列腺癌世界范围内，前列腺癌(Prostate cancer，PCa)的发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在欧美国家，前列腺癌已经成为危害男性健康的头号肿瘤，我国 较欧美岡家前列腺癌的发病率明显降低，似近年来呈明显上升趋势，且增长率比 欧美发达国家更为迅速。引起前列腺癌发牛.发展，甚至侵袭转移的机制尚未明确 1。
3、表皮生长因子、转化生长因子β(transfoming growthfactor-beta)、血小 板衍生生长因子(platelet derived growth factor)等均己表明与前列腺肿瘤细胞的 增殖、分化及浸润有关。近年来，研究人员在分子生物学领域，对前列腺癌的发 展及转移机制进行了深入的探索，ERK5细胞信号的转导通路成为研究的热点。 Ahmad等1通过组织芯片和原位基因杂交等手段，探讨在前列腺癌模型中研究 靶向针对ERK5信号通路进行基因靶点沿疗的新方法。Ramsay等2证实，ERK5 介导的信号通路能够显著促进前列腺原位癌模型的形成；另外，ERK5的表达在 转移性前
4、列腺癌细胞核中也较前列腺增生症、原发前列腺癌病灶显著增高。木文 就ERK5信号通路在前列腺癌上皮间质转化中的作用做一综述：ERK5生物学的特性1. ERK5结构与分布丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPK)属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于哺乳动物体内，可以被诸多细胞外信号或刺激所 激活，进而发挥生物学功能。MAPK家族激酶有相同的结构特征，在其催化区 中，同源的第VIII亚区存在着三肽基序(TEY,TPY，TGY) , MAPK的激活需要三肽 基序中双位点(酪氨酸和苏氨酸)被磷酸化后，才能分别被上游中具奋双重特异 性的蛋白激酶所激活
5、。ERK5信号通路又被称作为大MAP激酶1( big MAP kinase 1, BMK1)通路， 由816个氨基酸所构成的蛋白(120 kU),长度约是其他MAPK家族成员长度 的2倍左右,ERK5的基因序列分析显示出其序列与ERK1/2类似，所不同的是 ERK5序列在C端包含一个大羧基端和12环的结构，大羧基端包含一个脯氨酸 富集区和核定位信号(NLS),这也是ERK5与MAPK家族其他成员的区别之处。研究人员发现，ERK5的C末端含有一个激活转录功能很强的结构区域：N端 激酶区可通过磷酸化转录因子来调节转录，同吋C端转录区又可以被自身磷酸 化，活化后可直接发挥其调节转录的功能3。在几乎所
6、有的细胞株中,ERK5都奋 表达，而II在细胞核及细胞质中，ERK5都冇定位，这种定位其实取决于其的C端 的特殊区域。2. ERK5信号通路中的级联激活MAPK家族信号的转导主要通过三级激酶-级联方式进行的，不同因素刺激后, 可激活磷酸化的MAPK激酶(MAPKK )，后者可通过磷酸化继续激活MAPK激酶(MAPKK),继之可激活MAPK，即丝裂原活化蛋白激酶。ERK5信号通路激活同 样也是通过三级激酶-级联方式进行的.细胞外的刺激因素，比如低氧、高渗压、 流体切应力、氧化剂等等可以相继激活MEKK2和MEKK3,，MEKK2、3都是MAPKKK 家族的成员/活化的MEKK2、3又可以进一步激
7、活MEK5, MEK5正是ERK5的激酶, 通过磷酸化方式激活ERK5将其活化4。相关研宄表明，MEKK2和MEKK3都可以激活MEK5/ERK5信号通路，但是 在不同细胞中存在差异。比如在细胞株C0S7和HEK293中，ERK5的活化是由 MEKK3介导的，而在细胞株HELA和RAT-1中，则是由MEKK2介导ERK5活化 的。0前，MEK5是ERK5上游己知唯一的激酶。MEK5对于ERK5具有高度 特异性，MEK5有两个不同的亚型：即MEK5α和MEK5β，MEK5α的N端比MEK5β长89个氨基酸，而这种差别对ERK5激酶的 活性起到至关重要的
8、作用。虽然MEK5α和MEK5β都可以与ERK5蛋 白结合，但二者之间存在竞争关系，而且作用完全相反，MEK5β主要阻碍 MEK5α与ERK5蛋白的结合，抑制MEK5α介导的活化作用,对ERK5 的激活起到负性调节的作用5】。ERK5可参与多种生命活动的过程，在细胞的增 殖分化过程中发挥着重要的作用。MulloyR等6】的研究表明，细胞周期蛋白 D1是ERK5级联激活传导的靶点，ERK5信号通路的激活可促进细胞周期蛋白D1 的表达。Ye等7】研究证实ERK5信号通路的阻滞，可使细胞周期蛋白D1、周期 蛋白E以及CDK4的表达下调，从而导致
9、细胞增殖停滞在G1期，由此证实了 ERK5 信号通路可以调控细胞的增殖过程中。AmanoS等8研究发现，激活ERK5信号 通路，可能通过调控c-fos的表达，这在破骨细胞的分化中必不可少。ERK5信号 通路的激活在血管生成，肿瘤细胞的增殖分化、侵袭转移中也发挥着重要的作用。 Hayashi M等9实验结果表明，ERK5信号通路的激活对保持血管壁的完整性以 及内皮细胞生物学功能也至关重要。ERK5信号通路也可以通过调控基质金属蛋 白酶9 (MMP-9)的表达，进而调控骨肉瘤细胞的侵袭能力10。同样，在前列 腺癌细胞、乳腺癌细胞的侵袭和转移过程中，ERK5信号通路也发挥至关重要的 调控作用2，11
10、。上皮间质转化上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是指通过特定的程序，上皮细胞转化为具有间质表型细胞的生物学过程。在此过程中，上皮细 胞失去了原有上皮细胞的一些特性，进而获得间质细胞的部分特性，其主要特征 有细胞粘附分子的表达减少(如E-钙黏蛋白)、间质细胞的标志物表达上调(如N-钙黏蛋白)的、细胞角蛋白细胞骨架转化为以波形蛋白(Vimentin)为主的细 胞骨架，形态上具有间充质细胞的生物学特征等12。在EMT过程中，上皮细胞与基底膜失去连接、细胞极性消失，同吋获得了 一系列间质细胞的表型，如较高的侵袭与迁移、抗凋亡和降解细胞外基
11、质的能力 等13。在上皮细胞来源恶性肿瘤细胞中，EMT是其获得侵袭和迁移能力的重要 生物学过程。研究恶性肿瘤细胞发生EMT过程的分子生物学机制，明确其在恶 性肿瘤细胞的发生发展、侵袭转移过程中作用，并进一步探索调控基于EMT过 程中的关键靶点，进而为预防细胞侵袭转移、甚至靶向调控转移性肿瘤提供理论 依据。ERK5信号通路在相关疾病中的作用机制近年来，多种肿瘤细胞的不同信号通路的激活及调控(包括MAPK,Notch, Wnt,NF-κB等多种信号通路)在EMT过程中的作用机制已成为研究的热点14。ZhaoL等13发现联苯胺通过激活MAPK信号通路中的ERK1/2,进而在膀 胱粘膜上皮
12、细胞的EMT过程中发挥重要作用。也有研究表明，PI3K/Akt信号通路 可以通过调节FOXA1的表达间接参与EMT的调控15。ERK5信号传导通路的调 控与部分肿瘤疾病的发生发展及侵袭转移有密切的相关性。Laura AG等16】研究 发现ERK5是pVHL肿瘤抑制基因的一个新靶点，在人类透明细胞肾细胞癌(CCRCC) 样本中，ERK5的表达与肾透明细胞癌预后较差密切相关，这表明ERK5的激活可 能有助于肿瘤的进展，药物干预阻断ERK5活性的奋可能成为治疗肿瘤进展的的 新靶点。研究表明，ERK5的上游激酶MEK5在前列腺癌细胞中表达明显升高，而前 列腺癌骨转移肿瘤细胞中证实MEK5的高表达。ER
13、K5信号通路的激活对前列腺 原位癌细胞的转移有促进作用，与良性前列腺增生细胞及前列腺原位腺癌细胞相 比，ERK5在前列腺转移性癌细胞中的表达量也明显升高。由此可见，ERK5信 号传导通路是前列腺腺癌发生发展甚至侵袭转移过程中的重要环节，其上游激酶 MEK5是前列腺腺癌癌转移过程中的关键点，这为我们进一步探索转移性前列 腺腺癌的靶向治疗提供了新的思路2】。ERK5信号通路在EMT过程中的作用机制也日益被重视。研究表明,激活ERK5 信号通路可以促进乳腺癌细胞株（MCF-7 ）的激素抵抗性和EMT过程，直接证 明了 ERK5的激活与乳腺癌细胞侵袭转移的相关性.激活ERK5信号通路可以抑制 NF-&
14、kappa;B的活性，这是EMT过程中的必要步骤，这在肌母细胞的相关研究中 己得到了证实17,18。然而，ERK5信号通路的激活对于部分肿瘤细胞株的侵袭 转移能力却发挥着负性调控作用。Spiering D等19发现激活ERK5信号通路能抑 制内皮肿瘤细胞的迁移能力，Rovida E等20发现ERK5信号通路的激活对肝癌细 胞侵袭转移发挥着负性调节的作用。最新的研究发现，在烟草诱导的肺支气管上 皮细胞中，ERK5的过度表达可以逆转细胞的EMT过程21,进而可能抑制或延 缓肿瘤的发生或进展。这也充分说明ERK5信号通路的激活在细胞EMT过程中发 挥着关键的调控作用，在不同组织细胞中，ERK5分布与
15、含量不同，调控的机制 及调控的效果也有不同，充分体现ERK5信号通路的组织细胞特异性。ERK5信号通路的激活对于泌尿系统免疫性疾病的发生发展及尿路上皮细胞 的EMT过程中也发挥重要作用。体外研宄表明22，在慢性系膜增生性肾小球肾炎的大鼠模型中，实验组肾脏组 织细胞中检测ERK5的表达量明显高于对照组，与对照组相比，P-ERK5的含量 也有显著增高，这表明激活ERK5信号通路能促进慢性系膜增生性肾小球肾炎发 生发展。HaoG等23研究发现在烟草诱导的膀胱上皮细胞中，通过激活AP-1， 可以激活ERK5介导的信号通路，进而促进膀胱上皮细胞的间质转化。展望综上所述，ERK5信号通路是细胞内信号转导的
16、重要通路之一，广泛参与细 胞增殖、分化、周期调控等生物学过程中；在肿瘤细胞的发生发展、侵袭转移过 程中也同样发挥着重要的调控作用。由于组织细胞的特异性，其在前列腺癌发生 发展中的调控机制尽管己有一些初步的研宄，然而苏深入的作用机制及关键性的 靶点激酶有待进一步阐明，而且关于泌尿系统其他肿瘤如尿路上皮癌，肾细胞 癌的研究也相对较少。相信随着人们对ERK5信号通路的深入研究，ERK5信号通路的生物学功能、作用机制将逐渐被揭示阐明，进而为前列腺癌的预防和治疗提 供更为可靠的分子生物学依据。参考文献1 I Ahmadi, L B Singhl, Z H Yang, et al. Mirl43 expression inversely correlateswith nuclear ERK5 immunorea
