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1、单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*-1新药的非临床安全性评判新药的非临床安全性评判药物的生殖与发育毒性药物的生殖与发育毒性药物毒理学第四讲药物毒理学第四讲Date2-第一节 新药临床前药理毒理争论的主要内容Date3-1，药物注册分类（1）未在国内外上市销售的药品；（2）转变给药途径尚未在国内外上市销售的药品；（3）已在国外市场上销售但未在国内上市销售的药品；（4）转变已上市销售盐类药物的酸根，碱基，但不转变药理作用的的原料药或制剂；（5）转变国内已上市销售药品的剂型，但不转变给药途径的制剂；（6）已有国家药品标准的原料药或制剂； Date4-新药的安全性及有效性v药理学争论
2、v主要药效学v一般药理学v药代动力学v毒理学争论Date5-毒理学争论急性毒性长期毒性局部特殊毒性过敏性溶血性刺激性免疫毒性遗传毒性生殖毒性致癌性依靠性致突变试验主要内容主要药效学试验一般药理试验多成分的相互影响药代动力学试验药理学争论Date6-评判目的评判目的确定潜在的毒性靶器官和毒性反应显现的时间，确定潜在的毒性靶器官和毒性反应显现的时间，性质，程度及其可逆性性质，程度及其可逆性确定临床监测的安全性参数确定临床监测的安全性参数推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案增方案Date7- 具体问题具体分析品种特点 最大限度暴露毒性（假如临床上
3、存在某些方面的安全性担忧时就应进行该方面的非临床安全性争论） 执行GLP 毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡重在“评判” 药理毒理争论的整体性，综合性，阶段性 说明书：“严进”，“宽进”一般原就Date8-（四）药物毒理学争论在新药临床试验阶段的任务第一期临床争论其次期临床争论第三期临床争论不良反应监测探究安全的人用剂量安全性 大范畴的社会考察提高疗效，降低不良反应疗效（有效性）不良反应（安全性）Date9-三，药理毒理争论资料16，药理毒理争论资料综述；17，主要药效学试验资料及文献资料；18，一般药理争论的试验资料及文献资料；19，急性毒性试验资料及文献资料；20，长期毒性试验资料及文献资料
4、；21，过敏性（局部，全身和光敏毒性），溶血性和局部（血管，皮肤，粘膜，肌肉等）刺激性等主要与局部，全身给药相关的特殊安全性试验争论和文献资料；22，复方制剂中多种成份药效，毒性，药代动力学相互影响的试验资料及文献资料；23，致突变试验资料及文献资料；24，生殖毒性试验资料及文献资料；25，致癌试验资料及文献资料；26，依靠性试验资料及文献资料；27，动物药代动力学试验资料及文献资料；四，临床争论资料28，国内外相关的临床争论资料综述；29，临床争论方案及争论方案；30，临床争论者手册；31，知情同意书样稿，伦理委员会批准件；32，临床争论报告；一，综述资料1，药品名称；2，证明性文件；3，立
5、题目的与依据；4，对主要争论结果的总结及评判；5，药品说明书样稿，起草说明及最新参考文献；6，包装，标签设计样稿；二，药学争论资料7，药学争论资料综述；8，原料药生产工艺的争论资料及文献资料；制剂处方及工艺的争论资 料及文献资料；9，确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料；10，质量争论工作的试验资料及文献资料；11，药品标准草案及起草说明，并供应标准品或者对比品；12，样品的检验报告书；13，辅料的来源及质量标准；14，药物稳固性争论的试验资料及文献资料；15，直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准；新药申报材料汇总新药申报材料汇总Date10- 一次或24小时内多次赐予 动物
6、给药途径 阴性对比组 判定安全范畴急性毒性争论Date11-急性毒性争论F最大无反应剂量F未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect LevelF未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse Effect LevelF最小毒性反应剂量F最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance DoseF最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal DoseF半数致死量（LD50）：Median Lethal DoseDate12- 相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学药代争论在毒理学争论的延长 阶段性以不同给药期限的长期毒性争论来分别支
7、持药物进入 期，期或期临床试验（生产） 长期毒性争论Date13-支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动物长期毒性争论的最短给药期限Date14-检测指标 常规指标（一般症状，体重，摄食量）血液学指标 ：10项血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项）尿液分析指标：9项（非啮齿类）体温，血压，呼吸，心电图及眼科检查（非啮 齿类）组织病理学检查脏器系数：12项组织病理学检查：30项（非啮齿类33项）复原期Date15-局部用药特殊毒性争论刺激性给药部位的可逆性炎症转变过敏性（变态反应或超敏反应）特异性免疫反应，表现为组织损耗或生理功能紊乱，反常或病理性的型，快发或速发过敏
8、型，IgE介导型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导型，免疫复合物型或血管炎型，IgG，IgM介导型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导光敏性光毒性（光刺激性）光过敏性（光变态反应） 型变态反应溶血性溶血及红细胞凝结免疫性溶血型和 型过敏反应非免疫性溶血Date16-刺激性制剂阴性对比皮肤刺激性注射给药部位刺激性眼刺激性其他途径给药部位刺激性Date17-过敏性注射给药全身主动过敏试验（ASA）皮肤被动过敏试验（PCA）经皮给药豚鼠最大化试验（GPMT）Buehler试验（BT）吸入给药豚鼠吸入诱导刺激试验皮肤光毒性试验皮肤光过敏性试验阳性和阴性对比Date18-溶血性体外试管法（肉眼观看）分光光
9、度法阴性对比阳性对比（视情形）Date19-免疫毒性争论评判潜在的免疫原性 检测血清抗体滴度免疫复合物形成间接引起生物活性分子释放 病理毒性（结合在长毒中观看）淋巴器官称重血液学，血细胞分类计数免疫器官组织病理学检查Date20-免疫毒性争论对免疫功能的影响对脾抗体形成细胞（PFC）的影响（体液免疫功能HMI）溶血空斑试验 对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能CMI）放免/DNFB二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS，PWM）刺激成淋巴细胞化作用 NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法 过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无牢靠手段Date21-
10、v鼠伤寒沙门氏菌养分缺陷型回复突变试验 （Ames试验）v阴性及阳性对比vS9代谢激活 v中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验v空白，溶剂，阳性对比vS9代谢激活v啮齿动物（小鼠）微核试验v阴性及阳性对比遗传毒性（致突变）争论Date22-v段 一般生殖毒性试验v雌性受孕，分娩，活胎与死胎，外观，骨骼与内脏等v雄性生育才能v段 致畸灵敏期毒性试验v胚胎毒性和潜在的致畸性v段 围产期毒性试验v子代动物生殖毒性争论Date23-致癌性争论 创新药 短期致癌试验 哺乳动物培育细胞恶性转化试验 小鼠肿瘤诱发试验 长期致癌试验Date24-具有精神神经作用的药物需要供应 身体依靠性试镇痛药，冷静
11、催眠药 督促试验 诱导试验自然戒断试验或替代试验 精神依靠性试验自身给药药物依靠性争论Date25-1.科学的，“case-by-case” 的设计思路2.通过药理作用来选择相关动物3.可接受一种动物4.免疫原性特殊重要5.遗传毒性通常不要求6.代谢争论通常不要求7.两年的致癌性试验通常不要求8.没有仿制品？1.大多数品种的争论内容相像2.通过代谢来选择相关动物3.要求接受啮齿和非啮齿类动物进行试验 4.通常没有免疫原性5.要求进行遗传毒性争论 6.要求进行代谢争论 7.要求进行两年的致癌性试验8.有仿制品生物制品小分子化合物非临床安全性评判的主要不同Date26-其次节药物生殖和发育毒性作用
12、Date27-Date28-生殖过程 生殖细胞的发生形成 交配 受精 合子形成 着床 胚胎形成及发育 分娩 哺乳生殖毒性学发育毒性学Date29-一，生殖毒性和发育毒性常用的术语1，胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性 作用；2，胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质；3，致畸性 指胚胎在器官发育期接触药 物后，能造成永久性结构或 功能畸形；Date30-4，致畸剂 具有致畸性并使产生缺 陷发生率明显增加的物质；5，母体毒性 指对怀孕动物的毒性 效应；6，致畸指数 指药物等对母体的半 数致死量与最小致畸量之比；Date31-二，男性生殖毒性学 男性生殖毒性学 精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统Dat
13、e32-一）精子发生易感性精子的产生过程Date33-特定靶位睾丸内环境 与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的损耗特殊灵敏； 药物特殊简洁损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸； DNA损害 蛋白质损耗 Date34-二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调剂 下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH） 促性腺激素释放激素（GnRH）Date35-三，女性生殖毒理学女性生殖毒理学女性生殖系统的功能 Date36-一）卵细胞毒性 阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟和排卵；如抗癌药-白消安；二）卵巢体细胞和生殖道毒性 卵巢体萎缩环氧树脂，呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩
14、镉Date37-三）生殖功能激素调剂和相关毒性1.下丘脑-垂体-性腺轴2. 促性腺激素释放激（GnRH） 3. 黄体生成素LH4. 促卵泡素FSH5. 雌激素6. 孕激素Date38-四，发育毒理学 发育毒理学关注的是受精后胚胎发育的整个过程； Date39-发育的三个过程 早胚期 后胚期 胎儿期一）自发流产和胚胎丢失二）胚胎毒性反应三）胎儿发育损害Date40-五，毒性试验一）一般生殖毒性试验 药物对生殖过程第一阶段的影响，主要反映妊娠前及妊娠初期的情形； 试验方法： 1，动物 2，剂量与给药途径 3，给药时间 4，对比组 5，观看与报告Date41-二）致畸胎试验 生殖过程其次阶段，确定药
15、物是否具有胚胎毒性或致畸性； 试验方法： 1，动物 2，剂量与给药途径 3，给药时间 4，对比组 5，观看与检查 6，报告 7，判定 Date42-三）围生期毒性试验 生殖过程第三阶段，反映药物对胚胎发育后期，母代分娩过程，哺乳期的影响； 试验方法： 1，动物 2，剂量与给药途径 3，给药时间 4，对比组 5，观看与报告Date43-小结一，常用术语 1，胚胎毒性 2，致畸性 3，致畸剂 4，母体毒性 5，致畸指数二，男性生殖毒理学 1，精子易感性 2，下丘脑-垂体-性腺轴激素调剂三，女性生殖毒理学 1，卵细胞毒性 2，卵巢体细胞和生殖毒性 3，生殖功能激素调剂和相关毒性四，发育毒理学 1，自发流产和胚胎丢失 2，胚胎毒性反应五，毒性试验 1，一般生殖毒性试验 2，致畸胎试验 3，围生期毒性试验Date44- Date45-
