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1、弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统侵犯的预防与治疗中华血液学杂志2014-04-28发表评论分享文章作者：周道斌张薇弥漫大B细胞淋巳瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巳瘤（NHL）中最多见的病理类型。尽 管利妥昔单抗联合化疗的方案显著提高了患者的缓解率，延长了总生存期，但中枢神经系统 （CNS）复发仍然是目前的治疗难点。不同报道显示DLBCLCNS夏发率为1.1%10.4%,夏发后患者往往难以再获缓解且 预后很差，多数在半年内死亡。控制DLBCL的CNS复发关键点是及时识别CNS受累并 加以有效预防，一旦临床复发，目前缺少有效的治疗手段。我们将重点探讨DLBCL CNS 受累的预防。一、DLBCL中CN
2、S累及的高危因素DLBCL的CNS累及缺乏可用于监测的分了学特殊标志，高危人群的判断主要依据初 诊时的临床资料。多个回顾性的研究结果显示CNS受累的高危因素包括高国际预后指数 （IPD评分、LDH升高、结外受累部位22处等，DLBCL累及部位也与CNS受累相关， 如睾丸、硬膜外、副鼻窦、骨髓、乳腺等部位受累也是CNS复发的高危因素，上述患者均 为美国国立综合癌症网（NCCN）指南中所定义的CNS受累的高危人群；同样有多篇报道 显示原发肾上腺NHL患者CNS事件多发。挪威Hollender等提出判断NHL患者CNS高危受累的5个参数，包括LDH升高、 年龄60岁、白蛋白水平v35g/L、腹膜后淋
3、巳结受累、结外侵犯部位22处，当具有其中 的4个因素时，患者5年CNS复发率超过25%；RICOVER60是迄今病例数最多的一项探讨DLBCL的CNS复发高危因素的前瞻性 研究，1217例患者中CNS发发率为4.8%,研究结果显示结外侵犯部位22处、LDH升 高、B症状为CNS复发的高危因素，当三者均具备时患者2年CNS复发率为23.8%。二、鞘内注射是否是有效的预防手段？DLBCL的CNS复发往往出现在获得缓解后1年内，如此早期的复发推测与CNS是 肿瘤细胞的庇护所，可以逃避化疗药物的作用有关，由此理论上CNS预防性治疗应该可以 减少其及发。2005年英国一项159个中心的问卷调查结果显示，
4、96%的临床医师均会根据NHL患 者的危险度分层进行CNS预防性治疗，其中95%的患者采取鞘内注射甲氛蝶吟(MTX) 阿糖胞昔(Ara-C),仅有5%采用全身治疗(MTX为主方案)。RICOVER60试验设计对高危患者给予MTX鞘内注射，但实际上在210例高危患者 中只有120例(57.1%)完成鞘内注射MTX,另有近一半的患者未按设计进行预防治疗， 这正好验证了鞘内注射MTX在预防DLBCL的CNS夏发中的作用。结果显示鞘内注射和未注射MTX的两组患者CNS发发率分别为2.5%和4.4%,差异 无统计学意义，提示在利妥昔单抗时代，鞘内注射MTX预防DLBCL的CNS复发似乎无 效。其他研究也
5、得出同样的结论。单纯鞘内注射无法减少复发的原因和复发后CNS受累部位有关，迄今全球28个关于 DLBCL的CNS夏发报道的693例患者，夏发时仅表现为软脑膜受累的占41%, 59%的 患者单独或合并脑实质的受累，而单纯鞘内注射则对脑实质病灶的疗效有限。三、利妥昔单抗时代DLBCL的CNS复发预防临床资料显示利妥昔单抗的使用本身较单纯化疗可以减少CNS的复发，2010年加拿 大Villa等对435例DLBCL患者进行网顾性分析，CHOP (环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、 泼尼松)诱导化疗组患者3年CNSM发率为9.7%,而R-CHOP组(R：利妥昔单抗)为 6.4%，两者差异无统计学意义(P=0.
6、085),多因素分析显示利妥昔单抗可以显著减少CNS 复发，风险比为0.45 (P=0.034) o利妥昔单抗静脉使用只有0.1 % nJ以突破血脑屏障进入CNS,其减少CNS复发更可能 的原因并非直接进入CNS,而是对全身更彻底的肿瘤清除继而减少CNS复发。利妥昔单抗时代CNS的预防治疗，绝大多数报道并不能降低CNS发发率。Kumar等 分析NCCN的NHL登记资料,989例DLBCL患者均采用R-CHOP诱导化疗，其中11.8% 的患者行CNS预防治疗，平均随访2.5年，未预防组患者CNS复发率为2.0%,而预防组 反而高达10.9%,预防似乎对患者的复发率和总生存无影响。但需注意的是预防
7、组本身即 为高危患者，两组不具可比性。四、全身应用MTX作为预防鞘内注射的疗效未获明确肯定，有研究者尝试全身应用MTX (3g/m2)作为预防手段。 Holte等以156例高危患者为研究对象，6个疗程R-CHOP方案化疗后分别采用大剂量 Ara-C和MTX治疗，患者CNS复发率为4.5%。Abramson等分析65例高危患者，在R-CHOP方案治疗中(如第2、4、6疗程第 15天)中位给予3个疗程MTX (3.5g/m2)，仅2例患者CNS夏发。但其不良反应较 多，26例患者出现肾脏毒性。由于DLBCL的CNS夏发率较低，目前无随机对照研究说明 利妥昔单抗时代的最佳预防策略。总体来说，全身用药
8、似乎更有效，但应用大剂量MTX需注意患者的年龄、一般状况、 肌酎清除率、碱化尿液、叶酸解救等。否则，导致较多的治疗相关并发症则得不偿失。五、CNS复发后的治疗CNS发发后的治疗目前报道很少，缺乏共识，多数参考原发CNS淋巳瘤的治疗方案, 但疗效不佳，患者乏在数月内死亡。化疗士放疗是目前较多采用的一线挽救方案，同时给予 鞘内注射MTXAra-C,亦有鞘内注射利妥昔单抗的个案。2008年国际CNS淋巳瘤研究组对113例淋巳瘤CNS脑实质复发患者进行回顾性分 析，其中83%为DLBCL复发后34例（30%）行单纯全颅脑放疗，78例（69%）行化 疗士全颅脑放疗，1例行单纯手术治疗。化疗方案以MTX为
9、主，中位剂量3.5g/m2o最终68%的患者疾病进展，中位生存时 间为1.6年，3年总生存率为23%。选择化疗者较单纯放疗者有明显的生存优势，而单纯 化疗和化疗同时加用放疗则差异无统计学意义。对于年轻CNS复发患者，自体造血干细胞 移植（AHSCT）可能使部分患者治愈。2013年德国Korfel等报道的II期多中心临床研究，共30例CNS夏发DLBCL患 者入组，HD-MTX/IFO/DEP （大剂量MTX+异环磷酰胺+地塞米松+鞘内注射脂质体Ara-C） 和HDAra-C/TT/DEP （大剂量Aa-C+塞替派+地塞米松）方案各治疗1个疗程后采集造血 干细胞，对化疗有效者进行AHSCT,预处
10、理方案为卡莫司汀+依托泊甘+塞替派。最终24例患者完成AHSCT, 2年总生存率在所有患者为（6319） %,移植组为 （6820） %,至治疗失败的中位时间在所有患者为12.0个月，移植组则为24.3个月，治 疗相关死亡率为3%0经Ommaya囊注射MTX或利妥昔单抗在原发CNS淋巳瘤中有报道并取得不错的疗 效，尚缺乏在CNS复发的DLBCL中应用的报道。总之，DLBCL的CNS累及是目前的治 疗难点之一，预防比治疗更重要。但如何尽早识别CNS累及、最佳的预防方案是目前尚未解决的问题。总体的倾向是 全身应用MTX疗效优于鞘内注射，即便如此，仍未能克服CNS复发的问题，一旦CNS复 发，治疗手段有限，预后极差。所以，探索DLBCL CNS累及的预防和治疗仍任重道远。中华血液学杂志2014年4月第35卷第4期关键词：弥漫大B细胞淋巳痛DLBCL霍京金淋巳痛
