动物源性医疗器械产品注册申,报资料相关技术要求,国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心,审评二处,赵鹏,SFDA·CMDE, ,来源于脊椎动物： 胶原止血/填充材料、生物敷料、羊肠缝线、生物瓣膜 、生物补片、骨填充材料、硫酸软骨素、透明质酸钠、含 羊毛脂的医疗器械、带肝素涂层的医疗器械等； 本身不属于器械但与动物源有关的：酶、抗体、培养 基等 来源于非脊椎动物：,壳聚糖（虾、蟹等）、骨蜡（蜜蜂）、蚕丝 动物源性医疗器械产品举例 SFDA·CMDE, ,《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》 范围,◦ 全部或部分采用无生命动物组织制成的或取材于动物组 织的医疗器械产品（体外诊断用医疗器械除外） ◦ 采用动物组织衍生物或由动物体自然获取物质（例如： 牛奶、羊毛等）制成的医疗器械产品 ◦ 生产过程中使用或接触了动物源性材料的医疗器械 动物源性医疗器械产品 SFDA·CMDE, ,动物：任何脊椎或无脊椎动物[包括两栖动物、节肢动物 （如甲壳纲动物）、鸟、珊瑚、鱼、爬行动物、软体动物 和哺乳动物]，不包括人（智人） 衍生物：通过制造工艺从动物材料中获得的物质术语 SFDA·CMDE, ,病毒感染风险 ◦ 动物源材料的来源控制 ◦ 病毒灭活工艺及有效性验证 ◦ 终产品的残留病毒标准及检测（未强制） 免疫原性风险,◦ 免疫原性降低工艺 ◦ 终产品的免疫原性相关指标控制标准及检测 动物源性医疗器械的主要风险控制措施 SFDA·CMDE,病毒灭活,终产品检测,来源控制,,病毒 动物源材料,病毒 动物源材料,病毒感染风险涉及的方面 病毒 感 染,病毒 动物源材料,生产工艺A,病毒感染风险 SFDA·CMDE,,病毒感染风险涉及的方面,病毒 动物源材料 终产品检测,病毒 动物源材料 来源控制,生产工艺B 病毒灭活?,病毒感染风险 SFDA·CMDE,,对于感染病毒和传染性病原体的风险控制需至少从,源头控制和病毒灭活两方面着手，仅依靠源头控制 或仅依靠病毒灭活都无法确保风险降至最低。
病毒感染风险 SFDA·CMDE,病毒灭活,终产品检测,来源控制,,病毒 动物源材料,病毒 动物源材料,病毒感染风险涉及的方面 病毒 感 染,病毒 动物源材料,生产工艺A,病毒感染风险 SFDA·CMDE,病毒灭活,终产品检测,来源控制？,,病毒 动物源材料,病毒 动物源材料,病毒感染风险涉及的方面 病毒 感,染,病毒 动物源材料,生产工艺A,病毒感染风险 SFDA·CMDE,,动物源材料的来源控制,◦ 种群来源 ◦ 饲养（场地、饲料、免疫、防疫） ◦ 屠宰 ◦ 取材（部位、组织性质、取材方式） ◦ 处理 ◦ 储存运输 ◦ 可追溯性 病毒感染风险 SFDA·CMDE,,种群来源控制方面,◦ 动物种类 ◦ 动物的地理来源 ◦ 动物年龄 ◦ 取材部位 ◦ 取材部位的组织性质 病毒感染风险 SFDA·CMDE,,所用牛、羊源性材料应符合国食药监械[2006]407号《关于含有牛、羊,源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》 发生下列情况之一的不予受理： 1. 牛/羊来自疫区 2. 牛/羊来自非疫区，但医疗器械的实际生产场所为疫区 1）牛/羊与疫区牛/羊一起圈养 2）牛/羊喂养动物蛋白质饲料 注：疫区的范围以质检总局网站为准 牛、羊源性材料的源头控制 SFDA·CMDE, ,为确保风险的可控性，企业需建立起一套追溯体系， 以便在发现不良事件时能够及时查出原因并采取措施 以防止类似不良事件的发生。
定点饲养、定点采购、定点屠杀，以及根据国家相关,规定进行动物防疫、检疫，都是降低病毒和传染性病 原体传播风险的必要手段 动物源材料的来源控制 SFDA·CMDE,,病毒灭活方法（举例） ◦ 钴60辐照法,◦ 干热法 ◦ 巴氏消毒法 ◦ 有机溶剂/去污剂（S/D）处理法 ◦ 酸处理、碱处理 ◦ 强氧化剂、强还原剂处理,◦ 高温闪灭，等 注意：以上方法均需验证试验或提供相关研究资料 病毒灭活工艺有效性验证 SFDA·CMDE,注意：生产企业需充分评 估其对产品的不利影响， 以保证产品最终能够安全 有效地使用,动物源材料,动物源材料,指示病毒 ≥106/mL,动物源材料,指示 病毒,病毒灭活工艺有效性验证 指示病毒 ≥106/mL 病毒灭活,工艺,Log（初始病毒数量）,Log（灭活后病毒数量）,—,病毒灭活工艺有效性验证 SFDA·CMDE,,指示病毒的选择,◦ 需要选择与生产过程中采用的原材料可能含有病毒种类的 相关病毒，不能用相关病毒的，要选择与其理化性质尽可 能相似的指示病毒； ◦ 所选择的病毒理化性质需有代表性（病毒大小、核酸类型 以及有无包膜），其中至少需包括一种对物理和/或化学处 理有明显抗性的病毒； ◦ 指示病毒滴度需要尽可能高（病毒滴度一般需≥106/mL） 。
病毒灭活工艺有效性验证 SFDA·CMDE,至少四种：,,RNA 有包膜, ,DNA 有包膜 RNA 无包膜 DNA 无包膜,同时满足：, ,大小： 直径 20~200nm 至少有一种对所用的病毒灭活工艺有明显抗性的病毒,（也可以用不同的灭活方法分别 灭活不同类型的病毒）,病毒灭活工艺有效性验证 SFDA·CMDE,,表1列举了已用于病毒清除研究的病毒这些病毒根据,生产工艺研究情况，对物理化学处理具有不同的耐受性 病毒的耐受性与特定的处理方式有关，只有在了解病 毒生物特性和生产工艺特定情况下才能使用这些病毒， 而且实际结果会随着处理情况的变化而变化 病毒灭活工艺有效性验证 SFDA·CMDE,表1. 已用于病毒清除研究的病毒举例,SFDA·CMDE,SFDA·CMDE,,效果的判定,◦ 验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力，获得生 产全过程中估计去除/灭活病毒的总量 ◦ 如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活步 骤，需要分别进行病毒灭活效果验证一般降低的总量是各步降 低病毒量的总和 ◦ 但是由于病毒验证的局限性，如分步骤中病毒降低量≤1 log则 不需将其计算在总量中。
病毒灭活工艺有效性验证 SFDA·CMDE,,效果的判定,◦ 原则上病毒降低量（log10）≥4 logs表示该工艺去除/灭活病毒 有效 ◦ 如因检测方法造成病毒降低量＜4 logs时，需盲传三代，如无病 毒检出,才可认定是有效的灭活病毒工艺 病毒灭活工艺有效性验证 SFDA·CMDE,,在验证过程中需要遵守的其它原则,◦ 去除/灭活病毒验证研究应符合GLP的要求 ◦ 应研究影响去除/灭活病毒效果的参数（包括机械参数和理化参数 ）允许变化的幅度 ◦ 应研究病毒灭活动力学，包括病毒灭活速率和灭活曲线 ◦ 加入的病毒与待验证样品体积比不能高于1∶9 病毒灭活工艺有效性验证 SFDA·CMDE,,在验证过程中需要遵守的其它原则,◦ 如可能，验证过程中每步取出的样品应尽快直接进行病毒滴定，不 做进一步处理（如超离心、透析或保存、除去抑制剂或毒性物质等 ）如果样品必须做进一步处理，或不同时间取出的样品要在同一 时间进行测定，应考虑这些处理方法对病毒检测结果的影响 ◦ 检测方法可包括蚀斑形成、细胞病变（如合胞体或病灶形成）、终 点滴定或其他方法这些方法应该有适宜的灵敏度和可重复性，每 一个取样点应取双份样品并设有对照以保证结果的准确性。
病毒灭活工艺有效性验证 SFDA·CMDE,一份典型的验证报告主要包括：,◦ 所依据和符合的标准/法规/指导性文件, ISO 22442 EN 12442, 《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》 国药监注[2002]160号《血液制品去除／灭活病毒技术方,法及验证指导原则》, GLP,病毒灭活工艺有效性验证,SFDA·CMDE,一份典型的验证报告主要包括（续）：,◦ 企业提供的灭活工艺的描述,◦ 指示病毒的具体信息和选取理由,◦ 原始样品的制备、初始病毒滴度,◦ 试验所用的灭活工艺描述 （包括规模缩小的有效性）,病毒灭活工艺有效性验证,SFDA·CMDE,,一份典型的验证报告主要包括（续）： 每一步骤处理后的滴度及衰减系数,T1 V1 T2 V2,处理前滴度 处理前体积 处理后滴度 处理后体积,V1 T1 V2 T2,R log 10,例：,病毒灭活工艺有效性验证 SFDA·CMDE,一份典型的验证报告主要包括（续）：,总的衰减系数,Rn=R1+R2+…… ≥4,例：,病毒灭活工艺有效性验证,SFDA·CMDE,,关于朊蛋白,由于目前尚没有朊蛋白（如疯牛病因子）的指示病毒/因子， 而且对去除朊蛋白的工艺还很难验证，因此对牛、羊源性材料制品 的安全性还主要是对源头进行控制。
基于目前对朊蛋白灭活工艺验 证的认知程度，对于符合407号公告受理条件的牛、羊源性医疗器 械，可以接受按照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则 》所进行的病毒灭活有效性验证资料随着对朊蛋白研究水平的不 断提高，相关的要求也将随时调整 病毒灭活工艺有效性验证 SFDA·CMDE,,免疫原性风险涉及的方面,◦ 免疫反应（免疫应答）类型 刺激 急性炎症 慢性炎症 免疫抑制 免疫刺激 超敏反应 自主免疫，等 免疫原性风险 SFDA·CMDE,,免疫原性风险涉及的方面,◦ 动物源产品中的免疫原（抗原）类型 蛋白质 多糖 核酸 脂类 可以与蛋白质结合的小分子物质（半抗原），等 免疫原性风险 SFDA·CMDE,,免疫原性降低工艺 ◦ 固定,◦ 脱细胞 ◦ 去蛋白 ◦ 胶原蛋白提纯,注：生产企业需充分评估 其对产品的不利影响，以 保证产品最终能够安全有 效地使用◦ 使蛋白质变性，等 免疫原性风险 SFDA·CMDE, ,产品技术报告 产品风险分析报告 产品标准 说明书 其它需要注意的问题,动物源性医疗器械申报资料附加要求 SFDA·CMDE, ,（一）产品技术报告 在产品技术报告中至少需增加以下内容： 1、动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部 位的组织性质的具体描述； 2、对于常规定点饲养的动物种类，提供与动物定点饲 养单位签订的长期供货协议及饲养单位的资质证明；如 果涉及中间商，应提供所有中间商的有关供货协议及资 质证明； SFDA·CMDE,3、对于常规定点屠宰的动物种类，提供生产者与屠宰,单位签订的合同及屠宰单位的资格证明；,4、对所执行的检疫标准的描述，以及所取材动物的检,疫/防疫证明性资料,一般包括动物检疫合格证、动物防疫,合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等；,SFDA·CMDE,5、生产者对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中 至少需包括：该产品所用动物的地理来源、取材部位、动 物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的 情况）的承诺；（注：这里提到的批是指在同一环境中饲 养、检疫、屠宰或加工的一组动物。
6、对生产过程中灭活和去除病毒和／或传染性病原体,工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料；,7、对清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程 的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料SFDA·CMDE, ,（二） 产品风险分析报告 在产品风险分析报告中需至少增加以下内容： 1、使用动物源性材料的原因，对于所用动物源性材料 可否用其它材料替代，或者动物源性材料与其它材料的 比较具有何种优势； 2、对动物在饲养过程中可能感染病毒和/或传染性病 原体的风险分析（包括饲养方式、饲养条件、饲料种类 、防疫情况、运输等方面）和相应的控制措施； SFDA·CMDE,3、对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/ 或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；,4、对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感 染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施 ；,5、对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料 而产生的免疫原性方面的风险分析。