无菌产品生产环境药品生产质量精英培训班

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1、无菌产品生产环境确认 与监测 1、无菌工艺环境监测策略 2、14644法规更新要点 3、洁净监测微生物污染案例分析 内容大纲 1、无菌工艺环境监测策略 2、14644法规更新要点 3、洁净监测微生物污染案例分析 内容大纲 无菌工艺的类型 最终灭菌工艺最终灭菌工艺 非最终灭菌工艺非最终灭菌工艺 生产工艺环境要求 物料微生物负载控制 无菌保证水平（失败风险） 工艺的复杂程度 可验证性（重现性） 在现代无菌药品制造业，无菌指的是在一个设计好的受控 环境中处理已灭菌的物料使微生物污染处于风险最小的已 知水平。 采用最重灭菌工艺生产的药品是最终灭菌产品 部分或全部采用无菌生产工艺生产的药品是非最重灭菌产

2、品 洁净度级别 最终灭菌产品生产操作示例 C级 产品灌装(或灌封) 高污染风险(2)产品的配制和过滤 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封) 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级 轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤(指浓配或采用密闭系统的稀配) 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 洁净度级别 非最终灭菌产品的无菌生产示例 B 级背景下 的A级 处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运,如产品灌装(或灌封)、 分装、压塞、轧盖 (2)等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状 态下的转运和存放

3、无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌 制药洁净区环境工艺级别划分 无菌工艺环境监控计划 在无菌产品生产中应预见哪些微生物污染风险? 对于每个洁净区应设定什么样的限度? 环境监测有哪些方法? 环境监测频率? 怎样确定取样点? 一旦发生超标该如何处理? 怎样鉴定环境污染菌? 在无菌产品生产中应预见哪些微 生物污染风险? 空气 表面 人员 对于每个洁净区应设定什

4、么样的 限度? 制药行业洁净环境法规要求 根据历史数据,结合不同洁净区域的标准制订 为了更好的监控，应设置单限或双限 制药行业洁净环境主要法规 其它参考标准与技术文献 世界标准化组织ISO/TC209中的ISO14644和ISO14698系列 国标GB 50073-2013洁净厂房设计规范 国标GB 50457-2008医药工业洁净厂房设计规范 国标GB/T 16292-2010医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌 和沉降菌的测试方法 国标GB/T 25915-2010洁净室及相关受控环境 国标GB/T 25916-2010洁净室及相关受控环境 生物污染控制 PDA第13号技术报告Fundam

5、entals of an Environmental Monitoring Program 制药洁净区标准空气悬浮粒子（粒子/m3） 粒径粒径 ISO 14644 USFDA无菌生无菌生 产指南产指南 USP 1116 EU Annex 1 空气 粒子 每月一次. 人 员无具体要求 A/B: 每班次 C/D: 有产品/ 容 器暴露每 周两次; 否则, 每周一次 中国药典 9205(适用于药品洁净实验室) 设施类型 受控区域 通用采样频次 监测项目 无菌隔离系统 每次实验 空气悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物(含手 套) 微生物洁净 实验室 A级 每次实验 空气悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面

6、微生物(含手 套及操作服) B级 每周一次 空气悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物(含手 套及操作服) C级 每月一次 空气悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物 D级 每季度一次 空气悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物 超标处理 当发生超出限度的偏差时，需要开展调查，找到导致 环境超标的最大可能原因。制定CAPA，之后回顾措施 有效性。 超标也有可能是因为实验室或取样原因导致 所有列出的纠偏措施都应评估其对产品的影响 超标调查 房间空气房间空气/高高 效空气效空气 过滤过滤 系统系统 回顾人员活动的水平回顾人员活动的水平 回顾回顾/测试空气流测试空气流/ 烟雾试验烟雾试验 回顾无菌人员技术

7、回顾无菌人员技术 回顾区域内更衣要求回顾区域内更衣要求 检查过滤器的泄漏检查过滤器的泄漏 率及压减率及压减 回顾房间的消毒回顾房间的消毒/除菌程序除菌程序,消消 毒周期和效率。毒周期和效率。 检查区域压差检查区域压差 评估设备的潜在污染源评估设备的潜在污染源 检查房间的完整性检查房间的完整性(比如油漆剥落比如油漆剥落,天花天花 板、墙和地面上的裂缝板、墙和地面上的裂缝) 回顾产品的风险回顾产品的风险 超标调查 设施表面设施表面 对可能的污染来源进行调查对可能的污染来源进行调查 评估消毒和灭菌方法评估消毒和灭菌方法,回顾清场记录回顾清场记录 回顾在生产时的异常行为回顾在生产时的异常行为 使用时检

8、查区域使用时检查区域 确保控制是有效的确保控制是有效的 回顾和产品接触的风险回顾和产品接触的风险 评价消毒剂对微生物的效力评价消毒剂对微生物的效力 回顾其他测试时发现的分离菌回顾其他测试时发现的分离菌 超标调查 人员更衣人员更衣 (衣衣 服和手套服和手套) 评估人员可能对产品的污染评估人员可能对产品的污染 审核灭菌数据审核灭菌数据 审核其他区域环境监测数据审核其他区域环境监测数据 审核用于手套消毒的消毒剂的配制日期审核用于手套消毒的消毒剂的配制日期 及有效期及有效期 鉴定污染菌鉴定污染菌(人员或环境人员或环境) 评估操作人员的培训情况评估操作人员的培训情况 与操作人员交流潜在的原因与操作人员交

9、流潜在的原因 操作人员再培训操作人员再培训/再确认再确认 环境微生物的鉴别 微生物鉴别是环境监控计划的重要组成部分 鉴别内容 形态、革兰氏染色、自动或人工鉴别系统 鉴别的频率 起始阶段，形成鉴别数据库 随后日常工作中的鉴别频率可以有所降低 环境微生物的鉴别 PDA TR13环境监测程序的基本要素 中建议的环境微生物鉴别方案 鉴别程度（最低要求）鉴别程度（最低要求） 分离菌及其来源分离菌及其来源 常规观察，包括革兰氏染 色、菌落和细胞形态 ISO7（C）或以上级区，超警戒限 鉴别到属或种 ISO7（C）或以上级区，超纠偏限 鉴别到种 ISO5或6级（A/B）区中所有超警戒 或纠偏限度的分离菌，包

10、括辅料、 成品、环境和水等 菌株分型或分子水平鉴别 产品污染事件（涉及培养基灌装、 无菌检查试验）和环境严重异常事 件 数据管理 目的 确定过程的稳定性 评估环境的总体控制水平 数据采集 录入系统的数据，应当防止修改。 数据格式至少包括:监测日期, 取样地点,取 样方法,微生物数或悬浮粒子数,监测形式, 产品批号和目前的纠偏限度。 CFU与RLU 数据管理 数据分析 如果环境微生物监测值通常比较低时，很难看出趋势 利用一定时间范围内的数据点编制图表，是进行趋势分析的 一种有效工具 如果有三个或以上的点超过警戒限度，可能需要采取调查和纠 偏措施 个别数据过高或过低于大多数历史数据，可认为是监测中

11、的异 常值 数据管理 USP 1116样品污染率概念的应用 房间级别房间级别 动态空气样品动态空气样品 （）（） 沉降碟（沉降碟（9cm） /暴露暴露4小时小时 （）（） 接触碟（）接触碟（） 手套或衣服手套或衣服 （）（） 隔离器/封闭 的RABS （ISO5或更高） 0.1 0.1 0.1 0.1 ISO5 1 1 1 1 ISO6 3 3 3 3 ISO7 5 5 5 5 ISO8 10 10 10 1000 27*(A/1000) 保持平方根原则 ISO 14644-1新版主要变化 取样位置 根据取样点数将洁净室等分 每一取样对该区域具有代表性 取样头可以位于工作面或其它特定位置 根据

12、重要程度可增加取样区域和取样位置 ISO 14644-1新版主要变化 粒子计数器校验与检查 遵循ISO21501-4:2007（Determination of particle size distribution Single particle light interaction methods Part 4:Light scattering airborne particle counter for clean spaces）要 求 增加设备的零计数检查要求 当需测量1m粒径时的采样流量和采样管长度要求 ISO 14644-2新版主要亮点 基于风险评估的结果，建立监控计划，确定监测要求 报

13、警标准采用一重或双重方式 给出新的洁净区定期确认频率 ISO 14644-2新版主要变化 在进行风险评估时，应综合考虑以下方面： 污染源及其对洁净室内活动的影响 硬件的性能 正常和节能模式 运行状态 操作活动的程度 ISO 14644-2新版主要变化 在形成监测计划时，应综合考虑以下方面： 测量系统 采样位置与采样频率 影响测量结果的因素 测量活动对工艺的影响 气流流型或计算机模拟研究 去除空气粒子的通风有效性研究 设备对气流流型的影响 设备运行和人员活动产生的粒子 原始数据和趋势分析，制定报警限度，文件化 ISO 14644-2新版主要变化 在设定警戒和行动限度时，应综合考虑以下方面： 监测

14、内容与目的 选择一重或双重报警 报警频率不宜过高 管理正常波动值 测量频率 报警后应采取的措施 ISO 14644-2新版主要变化 在设定警戒和行动限度时，应遵循以下原则： 压差监测系统压差监测系统 空气悬浮粒子监测系统空气悬浮粒子监测系统 建立正常操作 气锁和工艺设备运行状态 影响 报警限度的设定 同正常范围间的差距指导 值 延迟报警 查找超限时的根本原因 可以使用统计工具 警戒和纠偏限度的敏感性 避免频繁误报警 取样位置和取样头方向对数据 分析的重要性 建立基线水平 考虑取样时长 报警策略：高计数值连续出现 或高频率出现 ISO 14644-2新版主要变化 周期性监测最长间隔时间的调整：

15、压差应连续观察 过滤器泄漏测试和单项流的气流速度监测频率提高 新增要求：粒子沉降速率、隔离测试、温湿度和静电测试 新版ISO 14644变化的应对 空气悬浮粒子： 合格标准 取样点数与位置（级区确认日常监测） 风险评估与监测计划 报警限的设置 1、无菌工艺环境监测策略 2、14644法规更新要点 3、洁净监测微生物污染案例分析 内容大纲 环境监控偏差处理的流程 偏 差 调 查 的 发 起 制定调查方案,包括 下列内容的确认: 测试结果 问题的扩展 对产品的影响 是否需要进行隔离 附加后续测试 调查偏差的原则 实 验 室 调 查 样品 方法 复测 设备 分析员 物料 扩 展 调 查 由QA主导评估 实验室原因 生产车间原因 相关其他部门的原 因(e.g. 工程部) 趋势分析/历史数据 的审核 环境监控偏差原因总结 导致环境偏差的原因 取样和分析错误 人员操作不规范 屏障措施(Barrier)失效 清洁和消毒 限度设置不适当 厂房设计缺陷 取样或者分析错误取样或者分析错误 人员操作规范人员操作规范 屏障措施失效屏障措施失效 测试方法 测试工具 文件 / 计算方法