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1、1受体阻滞剂1受体阻滞剂 -肾上腺素能受体有：突触前2受体、突触后或血管的1受体和两种突触后2后体。目前尚无可用于临床的2受体拮抗剂。1后体拮抗剂则主要用于降压治疗。8.1 分类及用量 非选择性1受体阻滞剂酚妥拉明和酚苄明，同时具有1和2的阻段作用，除用于嗜铬细胞瘤引起的高血压外，一般不用于高血压患者。各种1后体阻滞剂的降压作用按药代动力学尚有所不同，主要有哌唑嗪、特拉唑嗪及近年来问世的多沙唑嗪、曲马唑嗪等，后者较哌唑嗪脂溶性差，与1受体亲和力只有1/2或更少，血压下降缓和，作用时间长，直立性低血压较少。通常为维持24H持续降压，哌唑嗪需要每12H服用一次，特拉唑嗪或多沙唑嗪只需要每日服用一次
2、。（1）哌唑嗪： 一般认为其降压效应与氢氯噻嗪、普萘洛尔或硝苯地平等相同。口服易吸收，生物利用度44%-70%，1-3h后血药浓度达峰值。对充血性心力衰竭、肾衰患者药物半衰期延长。可单用于轻中度高血压或肾性高血压。对妊娠、肾功能不良、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血压患者尤为适宜。通常服用0.5-1MG/次，2-3次/D（首剂0.5MG，睡前服）连服两周，逐渐增加剂量至2-20MG/D，分服。对重度高血压可与利尿剂、受体阻断剂合用，但要注意调整剂量。不良反应有直立性低血压、眩晕、昏厥、心悸及少见的头痛、嗜睡、鼻塞、乏力等，但这些常在连续用药过程中自行减少。（2）特拉唑嗪： 化学结构与哌
3、唑嗪相似，对血管平滑肌突触后A1受体有选择性阻滞作用，但作用强度比哌唑嗪稍弱，其特点是消除T1/2较长，约12h,因此可一日给药一次。口服吸收完全，生物利用度约为90%。因此利于控制用药剂量，给药后12血药浓度达峰值，经肝代谢，胆汁排泄。用于治疗轻中度高血压时可单用或与b受体阻滞剂、利尿剂合用。口服1 mg/ 次，一次/d,随血压增加剂量，可用220mg/d。不良反应较少，主要为眩晕、头疼、乏力、鼻黏膜充血等。(3)多沙唑嗪：对血管平滑肌突触后A1受阻滞剂作用强度委哌唑嗪的1/2。但作用时间较长。通过扩张血管、降低外周阻力而使高血压患者的站立及卧位血压下降，不影响心率及心输出量，能增加肾血流，
4、改善脂代谢。口服易吸收，生物利用度62%69%。服药后3.6h血液浓度达峰值。用于治疗轻中度高血压，可是舒张压级收缩压下降10mmHg左右，尤其适用于合并高血脂症、糖尿病、呼吸道疾病及外周血管病的患者。口服116mg/次，一次/d,维持量2-4mg/d。在一项228例高血压患者参与的阿替洛尔双盲、随机、对照试验中，服药24月未见耐劳想象，来自HALT的大型临床实验证实服用每日一次多沙唑嗪可控制血压，服用16周能明显的降低患者的白天与夜间血压，降压最大效应在上午，提示器降压效应与a-肾上腺素能张力有关。 （4）曲马唑嗪：选择性阻滞a1受体，并直接扩张血管。还可降低肾血管阻力，对心率无影响。高血压
5、患者口服曲马唑嗪后，降低立位性高血压较卧位更显著、口服50mg/次，2次/d,根据血压调整剂量，可至200350mg/d。本药出现体位性低血压少见。 8.2作用机制 A1受体阻滞剂选择性阻滞血管平滑肌突触后膜的A1受体，舒张小动脉及静脉，而心数出量略升或不变而达到降压目的。并且本类药在降低外周血管阻力方面比B受体阻滞剂更接近生理反应。 有证据表明，节后受体对肾上腺素能神经兴奋的敏感性改变使高血压状态下交感肾上腺活性增加的总的原因。a1受体阻滞剂抑制节后受体对儿茶酚胺的反应，可通过干预高血压发病的基本机制而降低血压，这种药物对于在小动脉结构性改变前，血管平滑肌痉挛，血管阻力增加的患者尤其有用。
6、8.3特点 8.3.1 对于冠心病、心肌梗死 有关本药对于患者心血管疾病危险性影响的资料目前尚少。A1受体阻滞剂虽不能直接缓解心绞痛，但可通过逆转左室肥厚与降压间接改善心肌供氧。 2000年美国和加拿大报道的the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heat attack trial(allhat)试验的一部分比较了a受体阻滞剂多沙唑嗪与利尿剂氯噻酮对心血管疾病的作用。实验有24335名高血压和至少一个冠心病危险因子的患者参加并随即分为多沙唑嗪组（2-8mg/d ）与氯噻酮组（12.525mg/d）。计划治疗48年
7、。中期随访时两组死亡率无明显差别（4年率：9.62和9.08，P=0.56）,多沙唑嗪组有更高的中风率和心血管疾病发病率（4年率：25.45比21.76，P=0.001）。8.3.2对于血脂代谢 A1受体阻滞剂无使脂类代谢恶化的副作用。这类药物对于血脂异常的病人有其优点，长期应用可改善脂代谢，降低TC,TG,LDL-C,升高HDL-C. 美国1999年报道了高血压对于血脂和脂蛋白的长期影响的研究结果，这个实验有1292名患者参加，随机使用安慰剂和以下6种降压药物之一：氢氯噻嗪、阿替洛尔、卡托普里、可乐定、硫氮焯酮和哌唑嗪。治疗8周后，哌唑嗪的总胆固醇降低9.3mg/dl，载脂蛋白降低5.4mg
8、/dl，与安慰剂组无明显差异。治疗一年后，无明显血脂和脂蛋白不利的改变。研究表明其对于血脂和脂蛋白无长期的不利改变，可安全使用。 1991年喝1993年treatment of mild hypertension (tomh)研究认为：轻度高血压患者连续使用多沙唑嗪2mg/d，4年以后，血胆固醇水平有所下降。 8.3.3对于糖代谢、糖尿病、胰岛素抵抗 A1受体阻滞剂对糖代谢无不良影响，并可提高胰岛素的敏感性。 8.3.4对于代谢及电解质 A1受体组织及对代谢如血尿酸等无不良影响。但单独长期服用已导致水钠潴留。 8.3.5对于生活质量 1991年和1993年Treatment OF Mild H
9、ypertension (TOMH)研究认为，对轻度高血压患者连续使用多沙唑嗪2md/d4年以上，尽管生活质量的改善不如醋丁洛尔组，但与安慰剂组相同。 8.3.6对前列腺增生 本类药物还能减轻前列腺增生病人的排尿困难症状。例如999年美国的一项涉及2084名患者的评价降压药物a1受体阻滞剂特拉唑嗪治疗有症状的良性前列腺肥大患者的心血管安全性的回顾性研究表明：加用特拉唑嗪对于为降压治疗的病人可降低平均收缩压5.3mmhg，对于已治疗的病人降低6.7mmhg，对于进入时有高血压的未行将压治疗的患者平均将降低的收缩压分别是2.1mmhg和1.1mmhg。加用特拉唑嗪后对于已应用利尿剂降压的患者影响最
10、大，平均降低收缩压12.3mmhg 。对于舒张压的影响类似。应用特拉唑嗪对于是否以降压治疗病人的血压相关性不利事件分别为13.5%和14.3%。因此，对于各种血压水平和降压治疗的良性前列向肥大患者加用特拉唑嗪是安全有效的。 8.4疗效受体阻滞剂有较强的减压效用，受体阻滞剂能安全有效地降低血压，适用与中、重度高血压患者。代表性药物哌唑嗪的降压效应与氢氯噻嗪、普萘洛尔和硝苯地平等相同。新制剂如特拉唑嗪、乌拉地尔等的作用强度比哌唑嗪稍弱，但仍有较强的降压效应，而且负作用明显减轻。多沙唑嗪作用强度为哌唑嗪的/2。 1991年和1993年treatment of mild hypertension(to
11、mh) 研究认为：对轻度高血压患者连续使用多沙唑嗪2mg/d4年以上，降压效果与使用其他组药物相同。1993年与1994年的单剂降压试验的va试验（六种降压药物与安慰剂比较试验）中，严重的男性高血压患者连续使用哌唑嗪4-20mg/d, 一年以上的治疗有效率达54%，而安慰剂组为31% ，种族和年龄对疗效无重要影响。 8.5时应证a1受体阻滞剂使用与高血压合并血脂代谢紊乱、良性前列腺肥大，维持代谢状态和糖耐量减低或糖尿病的患者。合并脂代谢障碍或前列腺疾病的老年高血压病人可优先选用此类药物。a-肾上腺素能阻滞剂代表性药物是哌唑嗪，有较强的降压效应。适用与中、重度高血压患者。作为a1和a2阻滞剂的酚
12、苄明和酚托拉明仅用于嗜铬细胞瘤。8.6副作用这类药物临床不够广泛，其原因主要有两个副作用；首先是体位性低血压，这在老年人更易发生。所以必须评定站立时的血压。万一发生血压过低，可加用多巴胺予以纠正。老的A1受体阻滞剂如哌唑嗪首次应用可出现严重的低血压、眩晕、昏厥、心悸等（即“守剂效应”）因为此负作用（其实是直立性低血压的发生率不足1%），故要求首次剂量减半并在睡前服用。新制剂如特拉唑嗪、乌拉地尔这一负作用已明显减轻。另一副作用是单独服用易致水钠潴留而降低疗效，因此在临床上较少单独使用。有些患者可有嗜睡和偶发心动过速。长期使用还可产生耐药作用。8.7禁忌证严重主动脉瓣狭窄、体位性低血压为本类药物的
13、禁忌证。由于体位性低血压对于老年人更是特殊问题，因此A受体阻滞剂也不适合用于治疗老年高血压病。8.8联合用药 A 受体阻滞剂与B阻滞剂连用效果好。如果与钙离子拮抗剂连用可通过两种机制产生强烈的血管扩张，易导致血压过低。但谨慎应用则有很好的协同作用。与ACEL联用的研究较少。 通用名甲磺酸多沙唑嗪片曾用名英文名DOXAZOSIN MESYLATE TABLETS拼音名JIAHUANGSUAN DUOSHAZUOQIN PIAN药品类别抗高血压药性状本品为白色或美白色片。药理毒理药理作用多沙唑嗪片是长效?1-受体阻滞剂。本品选择性作用于节后?1-肾上腺素受体，使周围血管扩张，周围血管阻力降低而降低
14、血压，对心排出量影响不大。与其他的?1-受体阻滞剂一样，多沙唑嗪对立位血压和心率影响较大。本品作用于前列腺和膀胱颈平滑肌的?1-肾上腺素受体，使膀胱颈、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道和膀胱阻力减低，从而减轻前列腺增生引起的尿道阻塞症状。本品能轻度降低总胆固醇（2-3%）、LDL-胆固醇（4%），并轻度升高HDL-胆固醇（4%）。但这些变化的临床意义目前还不清楚。致癌、致突变和生殖毒性 大鼠和小鼠分别长期口服(24个月)最大耐受剂量的多沙唑嗪(40mg/kg/天和 120mg/kg/天)，未发现有致癌活性。致突变研究没有显示本品及其代谢产物对染色体和亚染色体结构的影响。大鼠研究证实，口服本品
15、20mg/kg/天，可降低雄性大鼠的生殖能力；但在停服本品后2周内即可恢复其生殖能力。在口服本品5及10mg/kg/天时未见其对雄鼠生育力的影响。目前尚未见任何本品对人类男性生育力影响的报告。妊娠兔和大鼠每日分别口服本品高达41 mg/kg和20mg/kg（相当于人类服用本品 12mg/天时Cmax和ACU的10倍和4倍）时，未发现对胎崽有影响。兔在服用本品达 80mg/kg时，可降低胎崽的存活率。放射活性研究显示本品能通过妊娠大鼠的胎盘。大鼠围产期的研究表明，每日口服本品40或50mg/kg（相当于人类服用本品12mg/ 天时ACU的8倍）可延缓幼鼠产后发育。哺乳期大鼠研究发现，母鼠单剂量口服2-14C标记的本品1mg/kg时，其乳汁中的最大浓度比母体血浆浓度高出20倍。药代动力学本品口服后吸收迅速，达峰时间2-3小时，生物利用度约65%，与蛋白结合率达 98%，终末消除半衰期（t1/2）为1922小时。进食后服药吸收延迟约1小时，但临床疗效无明显降低。本品在肝内代谢广泛。虽然已确定几种活性和非活性代谢产物，但其药代动力学特性尚不清
