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1、验证方案编号GF300AX 万能粉碎机清洗验证文件JGF300AX 万能粉碎机验证文件编号：STP-YZ-4-001 部门：执行日期：年 月 日起草人：年 月 日所 在 部 门 签 字 日 期年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日审核人年 月 日批准人：年 月 日执行人：年 月 日J目 录1 引言1.1 验证小组人员及责任1.2 概述1.3 验证目的1.4 相关文件2 验证内容2.1 原理2.2 执行的清洗程度2.3 确定设备最难清洗部位2.4 设备生产的一组产品2.5 取样位置2.6 工艺流程3 取样条件4 分析方法5 接受标准6 时间进度
2、7 验证周期8 结果评价和建议9 再验证J1 引言1.1 验证小组人员责任1.1.1 验证小组人员小 组 职 务 姓 名 所 在 部 门 工 作 职 务组 长 质量保证部 监控员组 员 固体制剂车间 主任组 员 质量控制部 检验员组 员 质量控制部 检验员组 员 固体制剂车间 操作工组 员 固体制剂车间 操作工组 员 供应部 部长组 员组 员组 员1.1.2 责任验证小组组长-负责文件起草、文件实施全过程的组织和验证报告。验证小组组员-分别负责文件实施中安装确认和运行确认、性能确认部分具体工作。1.1.3 验证工作中各部门责任验证委员会-负责验证文件的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报
3、告的审批；负责验证证书的发放。生产技术部-负责配合设备动力部与车间完成验证工作。生产车间-负责厂房清洁，参与 GF300AX 万能粉碎机验证文件编制。质量保证部-负责验证的取样及协调工作，以保证本验证文件规定项目的顺利实施；负责 GF300AX 万能粉碎机验证周期的确认根据验证结果整理验证报告，报验证工作委员会批准。J质量控制部-负责验证过程的样品检验、测试及结果报告，起草有关的检验操作规程。设备动力部-负责组织编写验证方案；负责验证的实施；负责仪器、仪表的校正；负责设备的安装、调试，并作好相应的记录；负责收集各项验证记录，报验证委员会；负责起草 GF300AX 万能粉碎机的操作、清洗和维护保
4、养规程。供应部-为验证过程提供物质支持。1.2 概述根据 GMP 要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对设备、容器、生产场地进行清洁。设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质、水冲洗残留物及设备运行过程中释放出的异物。为正确评估清洗程度的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。本 GF300AX 万能粉碎机用于药品粉碎，为直接接触药品的主要设备，现设主要接触物品为蔗糖，针对这个品种对 TF-350 无尘粉碎机进行清洁验证。1.3 验证目的设备清洁验证
5、是指采用化学试验等手段来验证按规定的清洁程序清洗后，设备上残留物的污染物量是否符合规定的限度标准要求，证明本设备清洁规程的可行和可靠，从而消除了生产产品受前批产品遗留物及清洗过程中所带来的污染的风险，给患者提供安全，有效的药品。验证过程严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件 1） 。验证项目审批表见(附件 2)J报验证委员会批准。1.4 验证依据及文件1.4.1 药品生产质量管理规范 （1998 年修订）;1.4.2 药品生产质量管理规范 （1998 年修订）附录;1.4.3 中华人民共和国药典2005 版一部;1.4.4 GF300AX 万能粉
6、碎机标准操作规程;1.45 GF300AX 万能粉碎机清洁规程;2 验证内容2.1 原理该验证方法选择最不利清洁位置，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，计算最大允许残留物残留量限度，然后用棉签擦拭法，取样进行微生物检验和残留物检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洁程度的有效性和稳定性。设备按清洗程序清洗后，在将要生产的产品中存在已生产药品残留量，原则上药品残留物不能超药品总投料量的 10mg/kg。再利用这个值，利用干燥失重法计算出所取样品中允许的药品残留量作为可接受标准限度2.2 执行的清洗规程2.2.1 拆卸2.2.1.1 沿逆时针方向旋转粉碎
7、机腔门手轮，打开粉碎机腔门。2.2.1.2 取出筛片，拧松固定筛片的螺母，将筛片取出，运至工器具清洁室进行清洗。2.2.2 预洗、检查：将粉碎机机腔内部用尼龙刷，把残余物料清理干净。2.2.3 清洗要求J2.2.3.1 在工器具清洗室水池内，用尼龙刷子蘸纯化水将筛片上的物料残留物刷洗干净。2.2.3.2 用洁净的擦布蘸饮用水擦拭粉碎机进料斗、出料口、定子、机门、机腔等部位擦洗干净，随时将洁净擦布投洗干净。2.2.3.3 再用纯化水将进料斗、出料口、定子、等反复冲洗三遍，控干。2.2.3.4 用洁净擦布蘸洗洁精溶液水，将粉碎机机身外部按从上到下顺序擦拭。2.2.3.5 再用洁净擦布蘸饮用水擦拭至
8、洁净无泡沫无污渍，随时将洁净擦布清洗干净。2.2.4 淋洗要求：将进料斗、出料口、定子及筛片筛板用纯化水淋洗。2.2.5 干燥2.2.5.1 将进料斗、出料口、定子及筛片筛板送至工器具存放室晾干，备用。2.2.5.2 用洁净干燥的擦布将粉碎机内、外的残留水分擦干。2.2.6 检查：目视无不洁痕迹，无残留液体。2.2.7 装配：干燥后的进料斗、出料口、定子、筛片运至粉碎机旁按拆卸时相反的顺序，安装到粉碎机上，班长复查清洁效果,填写清场记录。执行清洁程序确认（见附件 3）2.3 确定设备最难清洗部位GF300AX 万能粉碎机最难清洗部位为粉碎机涡轮。2.4 设备生产一组产品蔗糖2.5 取样位置确定
9、取样位置的说明：目前固体制剂车间生产所用的 GF300AX万能粉碎机，在此设备内涡轮经常和药粉颗粒接触磨擦，表面易产J生划痕，不宜清洗，所以取样位置选择在此。3 取样条件3.1 清洗设备及验证取样都必需在 30 万级的环境下进行。4 取样方法及检测方法：4.1 用镊子取棉签在纯化水中湿润，擦拭 GF300AX 万能粉碎机装料斗位置，每个棉签按从左至右再由上至下滚动擦拭取样面积为25cm2 共取 100cm2。将取样后 4 个棉签放入 30ml 纯化水中充分洗涤2 分钟。洗涤液利用干燥失重法进行残留量测定，如通过测定对照药品残留量是否在规定限度内。4.2 选择装料斗，每个棉签按从左至右由上至下滚
10、动擦拭25cm2，取样后 4 个棉签放于无菌生理盐水 20ml 中，充分振摇后，分别吸取 0.1ml 置 10 个平皿中，倒入约 45营养琼脂培养基，3037培养 48h，做细菌计数，每个棉签菌落数=（菌落数总和总体积）/45 可接受标准5.1 残留物取样可接受标准5.1.1 生产结束后，按规定的清洁规程清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。5.1.2 最难清洗部位用棉签取样，清洗后，每个取样棉签最大允许残留量，即单位为 g/cm2，计算方法如下：根据国外对残留物浓度限度规定为 10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度） ，单位为 g/cm2。 计
11、算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。设下批产品的生产批量为 B，因残留物浓度为 10mg/kg则表面残留物限度 10Bmg/kg单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积J设备总内表面积为 S则表面残留物限度 L为确保安全，一般应除以安全因子1 0则=10B/S/F（mg/cm 2）GF300AX 万能粉碎机总内表面积为 S=6.2103（cm 2）蔗糖表面残限度 L=10B/S/F =10005010/6.2103/108（g/cm 2）5.2 最大微生物含量限度：菌落数 50CFU/棉签（300 000 级洁净区）6.1 根据生产计划安排，这台设备
12、依计划清洗，取样时间如下：取样时间 检测周期 检测项目2003 年 月 日 设备清洗后 微生物、残留物2003 年 月 日 设备清洗后 微生物、残留物2003 年 月 日 设备清洗后 微生物、残留物取样次数 检测周期 检测项目第一次取样时间 42h 微生物第二次取样时间 48h 微生物第三次取样时间 72h 微生物第四次取样时间 96h 微生物6.2 清洁效期的确定为保证产品生产过程中间歇生产安全，有效防止微生物的污染，在清洁验证过程中初步设定微生物检定时间：清洁后30min、24h、48h、72h 、96h，直至确定适合生产需要且安全有效的清洁效期。检验结果见（附件 5）7 验证周期：每年验
13、证一次J8 结果评价和建议验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认 TF-350 无尘粉碎机验证周期。对验证结果的评审应包括：（见附件 7）8.1 验证试验是否有遗漏？8.2 验证实施过程中对验证方案有无修改？个别原因、依据以及是否经过批准？8.3 验证记录是否符合标准要求？8.4 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？9 再验证如工艺变更或操作法有变进行再验证。J附件 1验证方案修改申请及批准书验证方案名 称 GF300AX 万能粉碎机验证方案验证方案编 号修改内容修改原因及依据修改后方案起草人 部门经理 年 月 日验
14、证委员会审 批 验证委员会： 年 月 日附件 2GF300AX 万能粉碎机验证项目审批表编号： 部门： 执行日期：年 月 日起草人：年 月 日所 在 部 门 签 字 日 期年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日审核人年 月 日批准人：年 月 日执行人：年 月 日附件 3GF300AX 万能粉碎机程序确认记录设备编号 设备名称 无尘粉碎机型 号 GZPL-C 系 列 号执 行 人 确 认 人执行日期 年 月 日 确认日期 年 月 日执 行 清 洁 程 序 实际环境条件第一步 见“TF-350 无尘粉碎机标准操作规程”4.1 项下 4.1.14.1.2 已 执 行确 认第二步 见“TF-350 无尘粉碎机标准操作规程”4.2 项 已 执 行确 认第三步 见“TF-350 无尘粉碎机标准操作规程”4.3 项下 4.3.14.3.5 已 执 行确 认第四步 见“TF-350 无尘粉碎机标准操作规程”4.4 已 执 行确 认第五步 见“TF-350 无尘粉碎机标准操作规程”4.5已 执 行确 认确认生产车间年 月 日质量保证部年 月 日验证委员会年 月 日附件 4残 留 物 检 验 报 告 书验证方案号 检 验 人检验编号 复 核 人取样日期
